一种异喹啉类生物碱的制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种异喹啉类生物碱的制备方法及应用。所述异喹啉生物碱是通过光化学反应合成得到的。首先制备N

【技术实现步骤摘要】
一种异喹啉类生物碱的制备方法及应用


[0001]本专利技术属于医药
，特别涉及一种新型异喹啉生物碱的制备方法和在抗类风湿性关节炎中的用途。

技术介绍

[0002]类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一种以滑膜关节炎症、软骨损伤和关节周围骨侵蚀为特征的自身免疫性疾病，影响全球约1％的人口，致死率多为RA引发的全身多个器官的并发症，包括心血管、肺和骨骼疾病
[1,2]。在最早的中医经典著作《黄帝内经》中，RA被归为“痹症”，由风、寒和湿三大邪气杂至而致病，因此风、寒和湿是导致类风湿发病的重要因素。随着现代医学技术的发展，RA的发病机制被逐步阐明：在基因、环境触发因素和偶然性因素等复杂的相互作用下，机体对自身含有瓜氨酸残基的蛋白质耐受性降低从而触发自身免疫反应和抗体的产生，并产生免疫复合物，免疫复合物的形成促进关节滑膜细胞的扩张并产生各种细胞因子和蛋白酶，最终形成以滑膜炎症、软骨损伤和骨侵蚀为主要症状的类风湿性关节炎
[3,4]。
[0003]类风湿性关节炎是一种严重的长期疾病，目前的治疗策略主要是通过药物缓解或降低疾病的症状。临床上常用的抗风湿病药物(DMARDs)，如甲氨蝶呤、TNF
‑
α抑制剂、IL
‑
6受体拮抗剂、JAK抑制剂等，均是通过抑制炎症过程缓解RA的症状
[3,5]。但该类药物可能会引起严重的副作用，并需要长期服药，因此，基于新的类风湿性关节炎治疗靶点调节机体的免疫应答，寻找安全、有效、低耐受的创新药已成为新药研究的热点，也是十分迫切和艰巨的任务。
[0004]传统中药延胡索，又名元胡，为罂粟科(Papaveraceae)紫堇属(Corydalis)植物延胡索(Corydalis yanhusuoW.T.Wang)的干燥块茎，具有活血散瘀、理气止痛等功效
[6]。延胡索的主要化学成分为异喹啉类生物碱，特别是紫堇碱、去氢紫堇碱、黄连素、巴马汀、延胡索乙素因具有镇痛、镇静、抗高血压、抗疟疾和抗肿瘤等作用被认为是延胡索的主要活性成分
[7
‑
13]。而目前对延胡索的的药理作用研究主要集中在镇痛和镇静作用，而其他药理活性报道较少。因此，从延胡索中发现结构新颖的具有潜在抗关节炎作用的异喹啉生物碱具有可行性。
[0005]化合物1a和1b是前期本课题组首次从中药延胡索中分离得到的一对新颖骨架类异喹啉生物碱对映体，其制备方法及用途还未报道。
[0006]参考文献：
[0007][1]O
’
Neil,L.J.；Barrera
‑
Vargas,A.；Sandoval
‑
Heglund,D.；et al.Science Advances,2020,6:eabd2688.
[0008][2]Dadoun,S.；Zeboulon
‑
Ktorza,N.；Combescure,C.；et al.Joint Bone Spine,2013,80:29
‑
33.
[0009][3]Smolen,J.S.；Aletaha,D.；Barton,A.；et al.Nature Reviews Disease Primers,2018,4:18001.
[0010][4]McInnes,I.B.；Schett,G.The New England Journal of Medicine,2011,365:2205
‑
19.
[0011][5]Scott,D.L.；Wolfe,F.；Huizinga,T.W.J.Lancet,2010,376:1094
‑
1108.
[0012][6]国家药典委员会.中华人民共和国药典2020版第一部[S].北京化学工业出版社,2020,145
‑
6.
[0013][7]冯静,于宗渊,杨洪军,等.延胡索中生物碱成分的研究[J].中国实验方剂学杂志,2013,19(6):124
‑
7.
[0014][8]胡甜甜,张雪,马世中,等.延胡索中的生物碱成分[J].中国中药杂志,2009,34(15):1917
‑
20.
[0015][9]刘芳,罗跃娥.延胡索研究概况[J].天津中医院学报,2005,24(4):240
‑
2.
[0016][10]田明,王淼,王红,等.延胡索药学研究进展[J].中医药信息,2011,28(1):118
‑
20.
[0017][11]杨鑫宝,杨秀伟,刘建勋.延胡索物质基础研究[J].中国中药杂志,2014,39(1):20
‑
7.
[0018][12]吕子明,孙武兴,段绪红,等.延胡索化学成分研究[J].中国中药杂志,2012,37(2):235
‑
7.
[0019][13]张晓丽,曲扬,侯家鸣,等.延胡索的化学成分[J].沈阳药科大学学报,2008,25(7):537
‑
40.

技术实现思路

[0020]本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种新型异喹啉生物碱的制备方法和在制备抗类风湿性关节炎药物中的应用。
[0021]本专利技术的第二个目的是提供一种包含上述新型异喹啉生物碱的药用盐在制备抗类风湿性关节炎药物中的应用。
[0022]本专利技术的第三个目的是提供包含上述一种新型异喹啉生物碱的组合物在制备抗类风湿性关节炎药物中的应用。
[0023]本专利技术的技术方案概述如下：
[0024]本专利技术技术方案的第一方面是提供了如式(I或II)所示的异喹啉生物碱的制备方法：
[0025][0026]所述式(I)的5,6位为单键或双键，5
′
位为羰基或亚甲基(
‑
CH2)，R为氢(
‑
H)或乙酰基
[0027]所述式(II)的5,6位为单键或双键，5
′
位为羰基或亚甲基(
‑
CH2)，R为氢(
‑
H)或乙酰基
[0028]制备方法为：
[0029](1)N
‑
乙酰基
‑2‑
二氢吡咯的制备：
[0030]吡咯烷2ml～5ml和氢氧化钠2.0～5.0g溶于25～100ml水中，得到吡咯烷浓度24.35～60.89mmol和氢氧化钠50～125mmol的溶液，然后加入硝酸银21～40mg；
[0031]将提前配置好的25％的过硫酸钠水溶液在0℃逐滴加入到混合水溶液中，混合溶液在室温下搅拌；
[0032]搅拌反应2.5h～5h后，反应液中加入NaCl饱和，然后用二氯甲烷萃取3～5次，合并萃取液并用Na2SO4干燥，减压回收溶剂得到二氢吡咯和二氢吡咯烷三聚体的混合物；所得到的混合物不需要纯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种异喹啉生物碱，其特征在于，其结构如式(I)或式(Ⅱ)所示：所述式(I)的5,6位为单键或双键，5
′
位为羰基或亚甲基(
‑
CH2)，R为氢(
‑
H)或乙酰基所述式(II)的5,6位为单键或双键，5
′
位为羰基或亚甲基(
‑
CH2)，R为氢(
‑
H)或乙酰基2.一种异喹啉生物碱的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：(1)N
‑
乙酰基
‑2‑
二氢吡咯的制备：吡咯烷2ml～5ml和氢氧化钠2.0～5.0g溶于25～100ml水中，得到吡咯烷浓度24.35～60.89mmol和氢氧化钠50～125mmol的溶液，然后加入硝酸银21～40mg；将提前配置好的25％的过硫酸钠水溶液在0℃逐滴加入到混合水溶液中，混合溶液在室温下搅拌；搅拌反应2.5h～5h后，反应液中加入NaCl饱和，然后用二氯甲烷萃取3～5次，合并萃取液并用Na2SO4干燥，减压回收溶剂得到二氢吡咯和二氢吡咯烷三聚体的混合物；所得到的混合物不需要纯化，直接进行下一步反应；二氢吡咯和酰氯在Hunig's碱存在下进行乙酰化得到N
‑
乙酰基
‑2‑
二氢吡咯：取混合物500～1000mg溶于30～100ml苯中，然后将二氢吡咯苯溶液在搅拌下逐滴加入到乙酰氯和N
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：林生，商洪才，王玲燕，李晋玉，夏桂阳，夏欢，武玉卓，卫晓红，
申请(专利权)人：北京中医药大学东直门医院，
类型：发明
国别省市：