一种抑制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种抑制剂的制备方法，包括以下步骤：步骤1：将N

【技术实现步骤摘要】
一种抑制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及抑制剂加工
，具体为一种抑制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]HQ461（CAS：1226443
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41
‑
9）是一种促进CDK12
‑
DDB1相互作用以触发细胞周期蛋白K降解的分子胶，在专利WO2021249517A1（page26）中公开了其合成方法：首先通过5
‑
甲基
‑2‑
氨基噻唑（A）氨解原料B得到化合物C，C通过溴素溴化得到化合D，D与化合物E关环得到HQ461。
[0003]其路线中第二步用到溴参与反应，且需要在60℃温度下滴加参与反应，对反应设备及操作要求较高，此外该反应过程中副产物多，纯化用到柱层析，提纯繁琐，不易于放大量产。

技术实现思路

[0004]专利技术的目的针对上述技术问题，本专利技术提供了一种抑制剂及其制备方法，用以解决
技术介绍
中提到的现有的HQ461合成反应过程中副产物多，纯化用到柱层析，提纯繁琐，不易于放大量产的技术问题。
[0005]技术方案为了达到上述目的，本专利技术提供的技术方案为：一种抑制剂的制备方法，包括以下步骤：步骤1：将N
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(6
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甲基
‑2‑
吡啶基)硫脲E及4
‑
氯乙酰乙酸乙酯加入溶剂中回流反应2小时，反应生成中间体F；步骤2：将中间体F水解生成中间体G；
步骤3：将中间体G与5
‑
甲基<br/>‑2‑
氨基噻唑（A）缩合得到HQ461。
[0006]进一步的改进在于：步骤1中，N
‑
(6
‑
甲基
‑2‑
吡啶基)硫脲及4
‑
氯乙酰乙酸乙酯摩尔比为1：（1
‑
3），优选1：1.2。
[0007]进一步的改进在于：步骤1中，所述溶剂选自无水甲醇，无水乙醇及四氢呋喃中的至少一种，优选无水乙醇。
[0008]进一步的改进在于：步骤1的反应温度25
‑
80℃，优选70
‑
80℃。
[0009]进一步的改进在于：步骤2中，所述水解试剂选自氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化锂中的至少一种。
[0010]进一步的改进在于：步骤2中，所述水解试剂为氢氧化钠，氢氧化钠摩尔比为1：（1
‑
10），优选1：3。
[0011]进一步的改进在于：步骤2中，所述溶剂选自无水甲醇，无水乙醇及四氢呋喃中的至少一种，优选无水甲醇。
[0012]进一步的改进在于：步骤2的反应温度25
‑
80℃，优选60℃。
[0013]进一步的改进在于：步骤3中，所述缩合剂选自HATU，EDCI，T3P中的至少一种。
[0014]进一步的改进在于：步骤3中，所述缩合剂选自为T3P，T3P摩尔比为1：（1
‑
3），优选1：1.2。
[0015]进一步的改进在于：步骤3中，所述溶剂选自二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃及DMF的至少一种，优选DMF。
[0016]进一步的改进在于：步骤3的反应温度0
‑
80℃，优选10
‑
30℃。
[0017]本专利技术还公开了一种抑制剂，其采用上述制备方法制得。
[0018]有益效果本专利技术提供的技术方案，与现有技术相比，具有以下有益效果：本专利技术的合成方法，第一步中间体粗品直接用于下步反应，通过前两步反应合并纯化，减少纯化步骤，提高合成效率，同时避免了原合成工艺里易制毒溴素的使用。
[0019]工艺操作简单高效，所有中间体及产品均未用柱层析分离，可通过打浆直接得到纯品，提高了操作简易性。
具体实施方式
[0020]下面结合具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步的描述，但本专利技术并不限于这些实施例。
实施例
[0021]需要说明的是，1H NMR图谱是用Bruker仪器 (400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0 .00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝ 三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
[0022]质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
[0023]该HQ461的合成方法如下：第一步：将N
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(6
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甲基
‑2‑
吡啶基)硫脲（10g，59.80mmol，1eq）及4
‑
氯乙酰乙酸乙酯（11.8g，71.76mmol，1.2eq）加入无水乙醇（100mL）中回流反应2小时。反应液冷却，减压浓缩除去乙醇，浓缩剩余物直接用于下步反应。
[0024]第二步：上步所得产品粗品加入甲醇（100mL），H2O(100mL)及NaOH(7.2g，179.39mmol，3eq)于60℃反应1小时后，反应液冷却浓缩除去甲醇，剩余物于冰浴下用2N HCl调PH至4
‑
5，有固体析出，抽滤，固体用水及MTBE打浆后烘干得产品10 g(灰白色固体)。
[0025]其中，两步合并产率67.11%。
[0026]1 H NMR(400MHz ，DMSO
‑
d6)δ12.30(br ，1H)，11.23(br ，1H)，7.54
‑
7.58(t ，1H) ，6.79
‑
6.81(d ，1H)， 6.75
‑
6.76(d ，1H)，6.72(s ，1H)， 3.55(s ，2H)， 2.44(s ，3H)第三步：反应瓶中加入上步所得产品（10g，40.11mmol，1eq），5
‑
甲基
‑2‑
氨基噻唑（4.6g，40.11mmol，1eq），T3P（30.6g，48.13mmol，1.2eq），DIPEA（10.34 g，80.22mmol，2eq) 于DMF中，室温下反应2小时。反应液加水，EA萃取，合并EA相，用饱和NaCl洗，EA相用无水硫酸钠干
燥，过滤，滤液浓缩，剩余物用乙腈打浆得6.3g产品HQ461(产率Y:45.48%)。
[0027]1 H NMR(400MHz ，DMSO
‑
d6)δ12.05(br ，1H)，11.23(br ，1H)，7.53
‑
7.57(t ，1H)， 7.13(s ，1H) ，6.79 (s ，1H)， 6.76
‑
6.77(d ，1H)，6.75(s ，1H)， 3.75(s ，2H)， 2.44(s ，3H)， 2.33(s ，3H)LCMS：M/Z＝346(M+1)尽管已用具体实施方案来说明和描述了本专利技术，但对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：将N
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(6
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甲基
‑2‑
吡啶基)硫脲及4
‑
氯乙酰乙酸乙酯加入溶剂中回流反应2小时，反应生成中间体F；步骤2：将中间体F水解生成中间体G；步骤2：将中间体F水解生成中间体G；步骤3：将中间体G与5
‑
甲基
‑2‑
氨基噻唑缩合得到HQ461。2.根据权利要求1所述的一种抑制剂的制备方法，其特征在于：步骤1中，N
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(6
‑
甲基
‑2‑
吡啶基)硫脲及4
‑
氯乙酰乙酸乙酯摩尔比为1：（1
‑
3）。3.根据权利要求1所述的一种抑制剂的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述溶剂选自无水甲醇，无水乙醇及四氢呋喃中的至少一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁钧，孟朵，朱成智，
申请(专利权)人：安庆研至医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：