一种1-[3-(2-氨基-4-乙基-1H-咪唑-5-基)丙基]胍的制备方法技术

本发明专利技术涉及天然产物合成技术领域，具体涉及一种1

【技术实现步骤摘要】
一种1
‑
[3
‑
(2
‑
氨基
‑4‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
基)丙基]胍的制备方法


[0001]本专利技术涉及天然产物合成
，具体涉及一种1
‑
[3
‑
(2
‑
氨基
‑4‑
乙基
ꢀ‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
基)丙基]胍的制备方法。

技术介绍

[0002]河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)和石房蛤毒素(saxitoxin,STX)均是剧毒的非蛋白类生物毒素。TTX是一种氨基全氢化喹唑啉化合物，主要存在于河豚鱼体内，是世界上最致命的生物毒素之一，其毒性比氰化钠强1250倍，0.5mg 即可致死。STX属于海洋麻痹性贝类毒素，其小鼠LD50为10μg/kg，源于海洋或淡水中的某些有毒藻类。河豚毒素和石房蛤毒素都属于钠离子通道抑制剂，其结构中的胍基可特异性地结合于神经细胞膜的钠离子通道上，它可以选择性地抑制钠离子通过神经细胞膜而不影响钾离子的通过，进而阻断神经兴奋的传导。河豚毒素具有多种药用功能：河豚毒素联合多卡因治疗严重心律失常，死亡率大大下降；河豚毒素与茚虫威联合应用有协同镇痛抗炎作用，在晚期给药作用远远超过吗啡，且不产生依赖性；河豚毒素还具有很强的局部麻醉作用，其效力比目前常用的局部麻醉药强千倍以上。河豚毒素虽然有剧毒，但是其高活性和高特异性使其具有潜在的巨大的医药开发价值。
[0003]河豚毒素的化学名称为(4R,4aR,5R,6S,7S,8S,8aR,10S, 12S)
‑2‑
azaniumylidene
‑
4,6,8,12
‑
tetrahydroxy
‑6‑
(hydroxymethyl)
‑
2,3,4, 4a,5,6,7,8
‑
octahydro
‑
1H
‑
8a,10
‑
methano
‑
5,7
‑
(epoxymethanooxy)quinazoli n
‑
10
‑
olate，结构式如下：
[0004][0005]石房蛤毒素的化学名称为:(3aS,4R,10aS)
‑4‑
(carbamoyloxymethyl)
‑
10, 10
‑
dihydrox
‑
y
‑
hexahydropyrrolo[1,2
‑
d]purine
‑
2,6(1H,8H)
‑
diiminium，结构式如下：
[0006][0007]目前文献报道的生物合成途径中都涉及到的非常关键的中间体是1
‑
[3
‑
(2
‑ꢀ
氨基
‑4‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
基)丙基]胍，其结构式如下：
[0008]
技术实现思路

[0009]为了简化合成路线、提高反应选择性和产品收率且避免使用昂贵的原料，本专利技术提供一种新的1
‑
[3
‑
(2
‑
氨基
‑4‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
基)丙基]胍的制备方法。
[0010]本专利技术为实现上述专利技术目的，所采用的技术方案是：一种1
‑
[3
‑
(2
‑
氨基
‑4‑ꢀ
乙基
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
基)丙基]胍的制备方法，合成路线如下：
[0011][0012]制备方法具体包括以下步骤：
[0013](1)在反应溶剂A中，在碱A作用下，起始原料精氨酸甲酯二盐酸盐与二碳酸二叔丁酯在保护气下反应得到式I所示化合物：三Boc保护精氨酸甲酯；
[0014](2)将式I所示化合物：三Boc保护精氨酸甲酯溶于有机溶剂B中，在低温的条件下加入乙基溴化镁溶液，在保护气下反应得到式II所示化合物：三Boc 保护(S)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑5‑
氧代庚基)胍；
[0015](3)将式II所示化合物：三Boc保护的(S)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑5‑
氧代庚基)胍在有机溶剂C中，经酸A脱Boc得到式III所示化合物：(S)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑5‑
氧代庚基)胍。
[0016](4)将式III所示化合物：(S)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑5‑
氧代庚基)胍在有机溶剂D 中，在碱B的作用下且在保护气下，与氰胺关环得到式IV所示化合物：1
‑
[3
‑
(2
‑ꢀ
氨基
‑4‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
基)丙基]胍。
[0017]其中，在所述步骤(1)中，原料精氨酸甲酯二盐酸较为廉价易得。
[0018]更进一步地，在所述步骤(1)中，所用碱A可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠、三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、N
‑
甲基吗啉、吡啶或哌啶。
[0019]更进一步地，在所述步骤(1)中，所述溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4
‑ꢀ
二氧六环或乙腈。
[0020]作为优选，在所述步骤(1)中，二碳酸二叔丁酯通过滴加的方式加入到精氨酸甲酯二盐酸盐与碱A以及反应溶剂A所形成的混合溶液中，体系温度控制在10℃以下，滴毕，体系温度升至40
‑
60℃。其中，在该步骤中，本专利技术通过对反应温度的控制以及将二碳酸二叔丁酯通过滴加的方式加入至反应体系中，最大程度上避免了副反应的产生。
[0021]作为优选，原料精氨酸甲酯二盐酸盐与二碳酸二叔丁酯的投料摩尔比为 1:3.3
‑
1:10。在此范围内精氨酸甲酯二盐酸盐与二碳酸二叔丁酯反应最完全，收率最高。
[0022]更进一步地，在所述步骤(2)中，溶剂B选自乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或1,4
‑
二氧六环。
[0023]作为优选，在所述步骤(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1
‑
[3
‑
(2
‑
氨基
‑4‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
基)丙基]胍的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）在反应溶剂中，在碱的作用下，起始原料精氨酸甲酯二盐酸盐与二碳酸二叔丁酯在保护气下反应得到式I所示的三Boc保护精氨酸甲酯；（2）将三Boc保护精氨酸甲酯溶于有机溶剂B中，在低温的条件下加入乙基溴化镁溶液，在保护气下反应得到式II所示的三Boc保护(S)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑5‑
氧代庚基)胍；（3）将三Boc保护(S)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑5‑
氧代庚基)胍在有机溶剂C中，经酸脱Boc得到式III所示的(S)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑5‑
氧代庚基)胍；（4）将 (S)
‑1‑
(4
‑
氨基
‑5‑
氧代庚基)胍于有机溶剂中，在碱的作用下并在保护气下，与氰胺关环得到式IV所示的1
‑
[3
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(2
‑
氨基
‑4‑
乙基
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1H
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咪唑
‑5‑
基)丙基]胍；
2.根据权利要求1所述的一种1
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[3
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(2
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氨基
‑4‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
基)丙基]胍的制备方法，其特征在于，在所述步骤（1）中所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠、三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、N
‑
甲基吗啉、吡啶、哌啶中的一种；在所述步骤（1）中所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环或乙腈。3.根据权利要求1所述的一种1
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[3
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(2
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氨基
‑4‑
乙基
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1H
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咪唑
‑5‑
基)丙基]胍的制备方法，其特征在于，在所述步骤（1）中，二碳酸二叔丁酯通过滴加的方式加入到精氨酸甲酯二盐酸盐与碱以及反应溶剂形成的混合溶液中，体系温度控制在10℃以下，滴毕，体系温度升至40
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60℃。4.根据权利要求1所述的一种1
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[3
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(2
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氨基
‑4‑
乙基
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1H
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咪唑
‑5‑
基)丙基]胍的制备方法，其特征在于，在所述步骤（1）中，精氨酸甲酯二盐酸盐与二碳酸二叔丁酯的投料摩尔比为1:3.3
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1:10。5.根据权利要求1所述的一种1
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[3
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(2
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【专利技术属性】
技术研发人员：董红军，李国伟，杨晨，
申请(专利权)人：中国科学院天津工业生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：