取代的炔基杂环化合物制造技术

本申请涉及式II所示取代的炔基杂环化合物。本发明专利技术涉及具有生物抑制活性的取代的炔基杂环化合物、其制备方法、其药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物治疗受益于生物抑制的疾病的用途，例如治疗癌症。在制备过程中，通过碘代、胺化、上保护、偶联、脱保护、闭环反应等反应，得到式I化合物。得到式I化合物。得到式I化合物。

【技术实现步骤摘要】
取代的炔基杂环化合物


[0001]本专利技术一般性涉及新的具有SHP2抑制活性的取代的炔基杂环化合物、其制备方法、其药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物治疗受益于SHP2酶抑制的疾病的用途，例如治疗癌症。

技术介绍

[0002]癌症是严重威胁人类健康及生命一类疾重大疾病，尤其是癌症近几年的发病率及死亡率呈快速上升趋势，己超越心血管疾病成为人类健康的头号杀手。肿瘤的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中某个环节的异常密切相关。在这些信号传导途径中，蛋白的磷酸化和去磷酸化至关重要，这个可逆的过程受到激酶和磷酸酶的共同调控。蛋白质酪氨酸激酶(PTK)的磷酸化和蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)的去磷酸化即是这样一对可逆过程，它们之间保持动态平衡以维持细胞的正常生理功能。反之异常的磷酸化能导致癌症、炎症、糖尿病和其它疾病的产生。
[0003]SHP2蛋白是由ptpn11基因编码的一种非受体型蛋白质酪氨酸磷酸酶，广泛表达于各组织，参与胚胎发育、新陈代谢、免疫反应以及肿瘤发生等重要的生理病理过程。
[0004]SHP2蛋白由N末端的两个串联SH2结构域(N
‑
SH2和C
‑
SH2)，PTP催化结构域和具有调节作用的C末端尾部组成。SH2结构域是一个构象开关，可以介导SHP2蛋白与含磷酸酪氨酸的激活剂(例如胰岛素受体底物1
‑
IRS1和GRB2相关结合蛋白1
‑
GAB1)的相互作用以及SH2结构域与PTP催化结构域的分子内相互作用。在未受刺激的情况下，SHP2结构域与PTP结构域结合，封闭催化活性位点，使SHP2磷酸酶活性处于自抑制状态。当SH2结构域结合激活剂，抑制性分子内相互作用解除，SHP2磷酸酶处于开放构象，允许SHP2底物定位至催化活性位点并发挥磷酸酶功能。SHP2的这种活性转换的特性，使得各种关于SHP2的突变都有可能破坏SHP2自抑制状态，导致SHP2蛋白磷酸酶活性过度激活，进而引发癌变。实验和临床数据均证实，SHP2在大多数癌症中起到了促进作用，作为第一个被发现的促进癌症发展的酪氨酸磷酸酶，其在癌症领域得到了极大地关注，它的磷酸酶活性在细胞内信号调控中起到了重要作用。
[0005]SHP2参与调控由细胞因子、生长因子和激素激活的细胞信号转导途径，包括RAS/ERK，JAK/STAT，PI3K/AKT与NF
‑
κB信号通路，进而调控细胞增殖、分化、细胞周期维持和迁移等生理功能。同时，SHP2还介导了MEK等激酶被抑制之后的代偿性激活途径，从而促进肿瘤耐药的发生。作为PD
‑
1受体的下游分子，SHP2还参与T细胞抑制性信号的传导。已有研究表明，SHP2是PD
‑
1信号传导的下游分子，它不仅抑制T细胞活化而且促进T细胞的失能。因此，靶向SHP2可恢复或增强T细胞介导的抗肿瘤免疫功能。另外SHP2可以通过失活信号转导及转录激活因子STAT1抑制IFN
‑
γ介导的免疫反应。
[0006]近年来，SHP2激活突变和高表达在白血病、实体瘤、黑色素瘤、恶性胶质瘤、肺癌、乳腺癌和努男综合症中陆续被发现，与肿瘤的发生、发展和预后密切相关。目前，SHP2已被研究用作临床肿瘤的靶分子。传统SHP2抑制剂(例如II
‑
B08、PHPS1)作用机制均为与SHP2的
烷基、取代或未取代的C1‑6烷氧基；
[0032]环A选自取代或未取代的C4‑8环烃基、取代或未取代的4
‑
8元杂环基、取代或未取代的C5‑
10
芳基、取代或未取代的5
‑
10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基包含1
‑
3个选自下组的杂原子：N、O、S或P；
[0033]R
13
和R
14
各自独立地选自H、
‑
OH、卤素、氰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C1‑6烷氧基；
[0034]n为0至3中的任一整数；
[0035]所述取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、
‑
OH、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
CN。
[0036]在一些实施方式中，Y选自如下结构：
[0037]其中X1、X2、X3、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
和n如以上所定义。
[0038]在一些实施方式中，X1和X2中的一个为O，X3为键。
[0039]在一些实施方式中，X1和X2中的一个为CH2，另一个为键。
[0040]在一些实施方式中，Y选自C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基和3
‑
12元杂脂环基，所述芳基、杂芳基和杂脂环基可任选地被一个或多个
‑
OH、
‑
NH2、或C1‑6烷基取代；
[0041]优选地，所述5
‑
10元杂芳基为C5‑
10
杂芳基。
[0042]在一些实施方式中，Y选自3
‑
12元杂脂环基，所述杂脂环基可任选地被一个或多个
‑
OH、
‑
NH2、或C1‑6烷基取代。
[0043]在一些实施方式中，R
30
和X连接到一起形成C3‑8环烷基或者3
‑
8元杂脂环基，所述C3‑8环烷基和3
‑
8元杂脂环基可任选地被一个或多个卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
CF3、
‑
NH2、或者C1‑6烷基取代，或者
[0044]R
31
和X连接到一起形成C3‑8环烷基或者3
‑
8元杂脂环基，所述C3‑8环烷基和3
‑
8元杂脂环基可任选地被一个或多个卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
CF3、
‑
NH2、或者C1‑6烷基取代，
[0045]在另一个方面，本专利技术提供一种式(I
‑
1)表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢物或前药，
[0046][0047]其中，
[0048]R
20
为H、或者
[0049]X选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂脂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳
基，所述C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体，其中，A环为或者其中*碳与Y相连，R
21
和R
22
各自独立地为H或者C1‑6烷基，R
20
为H、或者X选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂脂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C3‑8环烷基和3
‑
8元杂脂环基可任选地被一个或多个卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
CF3、
‑
NH2、C1‑6烷基、或者苯基取代，所述C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基可与不饱和脂环、杂脂环、或螺环稠合，并且可任选地被一个或多个卤素、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
CN、R、
‑
OR、
‑
NR3R4、
‑
O
‑
C(O)NR3R4、
‑
NH
‑
(CO)
‑
C1‑6烷基、
‑
S
‑
CH2‑
(CO)NH2、3
‑
8元杂环基、C6‑
10
芳基、
‑
O
‑
C6‑
10
芳基、或者5
‑
10元杂芳基取代，所述不饱和脂环、杂脂环、或者螺环可任选地被一个或多个卤素、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
CN、R、
‑
OR、
‑
NR3R4、
‑
O
‑
C(O)NR3R4、
‑
NH
‑
(CO)
‑
C1‑6烷基、
‑
S
‑
CH2‑
(CO)NH2、C6‑
10
芳基、
‑
O
‑
C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、或＝O取代，R
30
和R
31
各自独立地选自H和C1‑6烷基，或者R
30
和R
31
连接到一起形成键，或者R
30
和X连接到一起形成C3‑8环烷基或者3
‑
8元杂脂环基，所述C3‑8环烷基和3
‑
8元杂脂环基可任选地被一个或多个卤素、
‑
CN、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂脂环基、
‑
(CO)
‑
R
32
、
‑
(SO2)
‑
R
32
、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
CF3、
‑
NH2、或者C1‑6烷基取代，或者R
31
和X连接到一起形成C3‑8环烷基或者3
‑
8元杂脂环基，所述C3‑8环烷基和3
‑
8元杂脂环基可任选地被一个或多个卤素、
‑
CN、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂脂环基、
‑
(CO)
‑
R
32
、
‑
(SO2)
‑
R
32
、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
CF3、
‑
NH2、或者C1‑6烷基取代，R
32
选自C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂脂环基，所述烷基、环烷基和杂脂环基可任选地被卤素取代，R选自C1‑6烷基和C3‑6环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、或者C3‑6环烷基取代，R3和R4各自独立地选自氢、C1‑6烷基和C3‑6环烷基，
Y选自C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、3
‑
12元杂脂环基和5
‑
15元螺环基，所述芳基、杂芳基、杂脂环基和螺环基可任选地被一个或多个卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
NH2、C1‑6烷基、或C3‑6环烷基取代，所述烷基或环烷基可任选地被卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑6烷基、或
‑
NH2取代，所述杂脂环基和螺环基可任选地与C6‑
10
芳基或者5
‑
10元杂芳基稠和，与杂脂环基和螺环基稠和的芳基或者杂芳基可任选地被一个或多个卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
NH2、C1‑6烷基、或C3‑6环烷基取代。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体，其中R
30
和X连接到一起形成C3‑8环烷基或者3
‑
8元杂脂环基，所述C3‑8环烷基和3
‑
8元杂脂环基可任选地被一个或多个卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
CF3、
‑
NH2、或者C1‑6烷基取代，或者R
31
和X连接到一起形成C3‑8环烷基或者3
‑
8元杂脂环基，所述C3‑8环烷基和3
‑
8元杂脂环基可任选地被一个或多个卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
CF3、
‑
NH2、或者C1‑6烷基取代。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、或互变异构体，所述化合物具有式(I
‑
1)所示结构其中，R
20
为H、或者X选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂脂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C3‑8环烷基和C3‑8杂脂环基可任选地被一个或多个卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
CF3、
‑
NH2、C1‑6烷基、或者苯基取代，所述C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基可与不饱和脂环、杂脂环、或螺环稠合，并且可任选地被一个或多个卤素、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
CN、R、
‑
OR、
‑
NR3R4、
‑
O
‑
C(O)NR3R4、
‑
NH
‑
(CO)
‑
C1‑6烷基、
‑
S
‑
CH2‑
(CO)NH2、3
‑
8元杂环基、C6‑
10
芳基、
‑
O
‑
C6‑
10
芳基、或者C5‑
10
杂芳基取代，所述不饱和脂环、杂脂环、或者螺环可任选地被一个或多个卤素、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
CN、R、
‑
OR、
‑
NR3R4、
‑
O
‑
C(O)NR3R4、
‑
NH
‑
(CO)
‑
C1‑6烷基、
‑
S
‑
CH2‑
(CO)NH2、C6‑
10
芳基、
‑
O
‑
C6‑
10
芳基、C5‑
10
杂芳基、或＝O取代，R选自C1‑6烷基和C3‑6环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、或者C3‑6环烷基取代，R3和R4各自独立地选自氢、C1‑6烷基和C3‑6环烷基，Y选自C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、3
‑
12元杂脂环基和5
‑
15元螺环基，所述芳基、杂芳基、杂脂环基和螺环基可任选地被一个或多个卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
NH2、C1‑6烷基、或C3‑6环烷基取代，所述烷基或环烷基可任选地被卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑6烷基、或
‑
NH2取代，所述杂脂环基和螺环基可任选地与C6‑
10
芳基或者5
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：段小伟，张凯，孙永亮，陈曦，李海州，崔先杰，许新合，刘希杰，孙颖慧，
申请(专利权)人：首药控股北京股份有限公司，
类型：发明
国别省市：