泊沙康唑中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开一种泊沙康唑中间体的制备方法，所述泊沙康唑中间体的结构式如化合物A所示，化合物A的合成路线为，该方法包括以下步骤：S1：在惰性气体保护下，将化合物B溶解在混合溶剂中，再加入复合脂肪酶和吐温80，再在低温条件下反应；S2：S1所得产物在低温条件下与碘反应；S3：将S2所得的含化合物D在加热条件下与三氮唑钠反应并水解；S4：将S3产物在低温条件下与对甲苯磺酰氯，后处理，得到化合物A。本发明专利技术方法以混合溶剂作为反应溶剂中添加吐温80，吐温80与复合脂肪酶的协同作用，在保证产品收率的前提下，大大减少了生产过程中大毒性试剂的使用。中大毒性试剂的使用。

【技术实现步骤摘要】
泊沙康唑中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种泊沙康唑中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]泊沙康唑(posaconazole)是伊曲康唑的衍生物，于2006年在FDA上市的第二代三唑类抗真菌药物。泊沙康唑中间体的结构式如化合物A所示：
[0003]而制备化合物A的化合物E通常的制备路线如下所示，
[0004][0005]申请号为201310063736.9的专利技术专利公开了将化合物B在氮气保护下，在非质子溶剂中，在Lewis酸催化下，与异丁酸酐在
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40
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0℃的温度下进行酯化，得到化合物C的粗品，经过重结晶得化合物C；所述Lewis酸为ZnCl2，AlCl3，FeCl3，SnCl4，MnCl2一种或几种混合物；所述非质子溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，丙酮，乙腈，苯，甲苯，四氯化碳或乙二醇单甲醚。由于方法的重结晶，导致该方法的收率较低，不超过70％，产品损失太大。
[0006]申请号为201180024633.0的专利技术专利公开了化合物C以及化合物D的制备方法。化合物C：化合物B溶于甲苯并冷却至
‑
15℃，加入碳酸氢钠、酶以及异丁酸酐，反应后，滤出固体并用碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，然后用水洗涤，得到的有机层的溶剂通过减压蒸馏除去以获得油状希望产物化合物C，再将油状化合物C进行重结晶得到无色晶体，收率为70％。化合物D：化合物C溶于乙酸乙酯，低温下加入碘和碳酸氢钠，化合物C反应完后在亚硫酸钠水溶液中猝灭，分液，有机层用的亚硫酸钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，经洗涤有机层的溶剂通过减压蒸馏除去以获得标题化合物油状物，产率95.0％。该方法在制备化合物C时，采用纯乙腈作为反应溶剂，然而乙腈毒性大，生产废液对环境不友好，且得到的化合物C收率太低。

技术实现思路

[0007]为了解决上述问题，本申请提供一种泊沙康唑中间体的制备方法。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]一种泊沙康唑中间体的制备方法，所述泊沙康唑中间体的结构式如化合物A所示，
[0010]化合物A的合成路线为：
[0011]所述制备方法包括以下步骤：
[0012]S1：在惰性气体保护下，将化合物B溶解在反应溶剂中，再加入复合脂肪酶和吐温80，将体系冷却到
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10℃到
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15℃，然后加入异丁酸酐，保持
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10℃到
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15℃反应约20
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24h；反应结束后过滤，收集滤液，然后用纯水洗涤滤液，得到含有化合物C的溶液；所述复合脂肪酶由Novozym 435脂肪酶和Chiralzyme IM
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100组成，所述反应溶剂由乙酸乙酯和乙腈组成；
[0013]S2：将S1所得溶液冷却至
‑
15℃到
‑
12℃，并加入碘和碳酸氢钠，保持体系温度反应5
‑
7h，然后将反应体系在亚硫酸钠水溶液中猝灭，有机层用亚硫酸钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，再将有机层除去溶剂得到含化合物D的产物；
[0014]S3：将S2所得的含化合物D的产物溶于DMF溶剂，然后加入三氮唑钠，将反应体系加热至90
‑
100℃反应20
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24小时，然后冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液，充分水解，加入纯水稀释，再加入甲基叔丁基醚充分搅拌，分液并收集有机层，用水洗涤有机层后，往有机层中加入稀盐酸，充分搅拌，收集水相，往水相中加入三乙胺，再加入甲基叔丁基醚萃取，纯水洗涤有机相，然后将有机相旋蒸，得到固态物，将该固态物在50
‑
60℃正庚烷中搅拌，后冷却析出固体，得化合物E；
[0015]S4：将S3所得化合物E溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，在
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2℃至2℃间加入对甲苯磺酰氯，反应完成后，加水猝灭，然后分液收集有机相，干燥、浓缩、析晶，得到化合物A。
[0016]上述技术方案，S1中所用反应溶剂为由乙酸乙酯和乙腈组成的混合溶剂，避免了使用毒性大的纯乙腈作为反应溶剂，又因为乙酸乙酯的极性较低，采用纯乙酸乙酯作为反应溶剂不仅用量大而且不利于反应进行，产品收率低，本专利技术的混合溶剂相比于纯乙酸乙酯，收率大大提高，但是仍不及纯乙腈作为反应溶剂，为了解决混合溶剂带来的收率低的问题，本专利技术在反应体系中加入了吐温80，吐温80溶于混合溶剂中，与复合脂肪酶协同作用，使得产品收率与纯乙腈作为反应溶剂时相当，同时产品ee值可达99.8％。另外，本专利技术S1与S2所用主要溶剂均为乙酸乙酯，因此在S1中反应完成后，进行简单的过滤(除去体系中的复合脂肪酶)、纯水洗涤(洗去体系中的吐温80以及大部分乙腈)即可进行S2，无需繁琐的反应后处理，而纯水洗涤残留的乙腈(不超过3％)对S2并不会造成影响，而S2中的碳酸氢钠的投料量为常规技术。将S1所得的含有化合物C的溶液进行后处理得到的固体进行分析发现，其中含有不超过4％的二酯杂质，而本专利技术方法并未对S1所得产物进行进一步纯化，该二酯杂质进入后续反应中，但是由于该二酯杂质的活性低，并不能在S2中与碘反应，且在S3中，不能与三氮唑钠反应，因此，将S1所得的含有化合物C的溶液直接投入S2完全没问题，而S4需要得到目标产物，因此需要在S3中进行纯化处理。首先采用甲基叔丁基醚作为萃取剂将化合物E以及其他能溶于甲基叔丁基醚的副产物杂质(包含二酯，但二酯可能在碱性条件下已
经水解，但是并不影响水解后的产物萃取至有机相)萃取至甲基叔丁基醚中，作为一次初纯化，然后加入稀盐酸，让化合物E形成盐酸盐从而进入水相，与有机相中的杂质分离，再往水相中加入三乙胺，让化合物E游离出来，再用于甲基叔丁基醚萃取，并将萃取液旋蒸，而在旋蒸过程中溶剂蒸发，得到了固态物，而此固态物中还存在一些异构体杂质，因此再进行重结晶，得到纯化的化合物E。
[0017]进一步的，S1中，化合物B与复合脂肪酶的质量比为20:1；所述复合脂肪酶中，Novozym435脂肪酶的质量分数为80％
‑
90％。
[0018]进一步的，所述反应溶剂中，乙酸乙酯和乙腈的体积比为9:1。
[0019]进一步的，S1中，吐温80的用量为10
‑
12mg/mL。
[0020]进一步的，S1中，异丁酸酐与化合物B的摩尔比为1
‑
1.1:1。
[0021]进一步的，S2中，碘的用量为，碘与化合物B的摩尔比为1
‑
1.1:1。
[0022]进一步的，S3中，三氮唑钠的用量为，三氮唑钠与化合物B的摩尔比为1
‑
1.1:1。
[0023]与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
[0024](1)本专利技术方法的S1中，在以乙酸乙酯和乙腈混合溶剂作为反应溶剂中添加吐温80，吐温80与复合脂肪酶的协同作用，在保证产品收率的前提本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.泊沙康唑中间体的制备方法，所述泊沙康唑中间体的结构式如化合物A所示，化合物A的合成路线为，其特征在于，S1：在惰性气体保护下，将化合物B溶解在反应溶剂中，再加入复合脂肪酶和吐温80，将体系冷却到
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10℃到
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15℃，然后加入异丁酸酐，保持
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10℃到
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15℃反应约20
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24h；反应结束后过滤，收集滤液，然后用纯水洗涤滤液，得到含有化合物C的溶液；所述复合脂肪酶由Novozym 435脂肪酶和Chiralzyme IM
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100组成，所述反应溶剂由乙酸乙酯和乙腈组成；S2：将S1所得溶液冷却至
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15℃到
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12℃，并加入碘和碳酸氢钠，保持体系温度反应5
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7h，然后将反应体系在亚硫酸钠水溶液中猝灭，有机层用亚硫酸钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，再将有机层除去溶剂得到含化合物D的产物；S3：将S2所得的含化合物D的产物溶于DMF溶剂，然后加入三氮唑钠，将反应体系加热至90
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100℃反应20
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24小时，然后冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液，充分水解，加入纯水稀释，再加入甲基叔丁基醚充分搅拌，分液并收集有机层，用水洗涤有机层后，往有机层中加入稀盐酸，充分...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓治荣，向世明，袁伟，李波，黄松，雍涛丽，龙柯利，
申请(专利权)人：四川澄华生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：