一种泊沙康唑中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开一种式Ⅰ所示的泊沙康唑中间体制备方法，所述方法物料成本低，工艺过程简便，不需要苛刻的反应条件，工艺路线较其他传统工艺短，反应过程简洁高效，并且通过对手性催化剂的筛选，本发明专利技术可获得光学纯度为99.99％的泊沙康唑中间体。泊沙康唑中间体。泊沙康唑中间体。泊沙康唑中间体。

【技术实现步骤摘要】
一种泊沙康唑中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种泊沙康唑中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]泊沙康唑(Posaconazole，商品名：Noxafil)，是一类前景广阔的广谱三唑类抗真菌药物，在体外和体内均表现出良好的抗真菌活性，尤其针对一些耐药的菌株。该药物可用于各种复杂罕见真菌感染性疾病的治疗，活性强、起效快，临床上也可作为顽固性侵袭性真菌感染的补救治疗，具有比较理想的安全性和耐受性，肝肾毒性小，适用于长期治疗的患者。
[0003]((3S,5R)
‑5‑
((1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)甲基)
‑5‑
(2,4
‑
二氟苯基)四氢呋喃
‑3‑
基)甲基4
‑
甲基苯磺酸酯作为合成泊沙康唑的关键中间体，可经两步反应可以得到泊沙康唑(API，Active pharmaceutical ingredient，药物活性成分)，对泊沙康唑原料药的开发具有重要意义，成本低廉，绿色环保的制备工艺可大幅提高泊沙康唑原料药的市场竞争力。
[0004]关于((3S,5R)
‑5‑
((1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)甲基)
‑5‑
(2,4
‑
二氟苯基)四氢呋喃
‑3‑
基)甲基4
‑
甲基苯磺酸酯的合成方法，已公开的报道主要有：
[0005]专利号为No.08/055，268和WO89/04829中公开了磺酸酯中间体的制备方法，是以2'
‑
氯
‑
2，4
‑
二氟苯乙酮经wittig反应、亲核取代和水解反应得到2
‑
(2'，4'
‑
二氟苯基)
‑2‑
丙烯醇，再经过Sharpless环氧化，亲核取代等11步得到最终得到磺酸酯中间体，过程相对复杂，且对于呋喃环上两个碳的手性问题未能完全解决。
[0006]专利文献US5403937和文献(Saksena，A.R；GirijavalIabhan，Wans，I；Liu，Y.I；Pike，R；GansuIy，A.R.Tetrahedron Lett.，1996，37，5657
‑
5660)报道了利用手性辅基合成该磺酸酯中间体，但该过程在制备2
‑
噁唑烷酮锂盐时，需要使用比较危险的强碱正丁基锂在
‑
78℃的超低温下反应制备，不适合规模化生产。
[0007]专利EP2789610(A1)、世界专利WO2011144653(A1)、WO2011144656(A1)以及WO 2011144657(A1)均公开了由1，3
‑
二氟苯合成该中间体的方法，该方法要用到价格昂贵(CH3)3Si
‑
CH2MgCl，导致2
‑
[2
‑
(2，4
‑
二氟苯基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
基]‑
1，3
‑
丙二酸生产成本高；另外，该方法中还要用到强刺激性的化合物氯乙酰氯，污染较大，反应条件要求苛刻、难于操作、生产成本高，不易实现工业化生产。
[0008][0009]此外，欧洲专利EP075902B1则报道了以2，4
‑
二氟溴苯、丙二酸二酯和丙二烯为原料，在碱性条件下以钯复合物为催化剂一步合成泊沙康唑中间体2
‑
[2
’‑
(2”,4
”‑
二氟苯基)
丙烯基]‑
1，3
‑
丙二酸二酯。该过程虽然步骤少，但采用昂贵的靶催化剂，而且丙二烯异常活泼，产生诸多杂质，使得产物的分离复杂，收率也较低。具体路线如下：
[0010][0011]文献(Synthetic Communications,2015,45(6):734
‑
740.)公开了一种以2，3
‑
二氯丙烯和丙二酸二乙酯为原料，先甲基化然后用LiAlH4还原再用醋酸酐进行酰化，最后在碱性条件下以三乙酰丙酮铁为催化剂一步合成泊沙康唑中间体2
‑
[2
‑
(2，4
‑
二氟苯基)丙烯基]‑
1，3
‑
丙二酸二乙酯，该过程虽然步骤相对较少，但在反应过程中使用LiAlH4和醋酸酐，LiAlH4在使用过程中遇水会易燃易爆，而醋酸酐在使用过程中易催泪，因此对于反应条件比较苛刻，不利于工业生产；而在格式反应所用的催化剂三乙酰丙酮铁在此过程中难以避免产生掉氟的杂质，该掉氟的杂质在后续的反应过程和后处理中极难清除，最终会传递到终产物，使得反应收率降低。所以需要选择了一种可以避免或减少产生掉氟且价格更为低廉的催化剂。
[0012]因此，目前亟需提供一种原料成本低、工艺简便、收率高的泊沙康唑中间体的制备方法。

技术实现思路

[0013]本专利技术的目的是提供一种合成泊沙康唑中间体((3S,5R)
‑5‑
((1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)甲基)
‑5‑
(2,4
‑
二氟苯基)四氢呋喃
‑3‑
基)甲基4
‑
甲基苯磺酸酯的方法，同时提供一种所述泊沙康唑中间体合成过程中的前端中间体Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、
Ⅴ
。
[0014]本专利技术的目的通过如下技术方案实现：
[0015]第一方面，本专利技术提供一种式Ⅰ所示的泊沙康唑中间体制备方法，
[0016][0017]((3S,5R)
‑5‑
((1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)甲基)
‑5‑
(2,4
‑
二氟苯基)四氢呋喃
‑3‑
基)甲基4
‑
甲基苯磺酸酯
[0018]合成路线如下：
[0019][0020]其特征在于，所述方法包括如下步骤：
[0021](1)化合物AX1、X2独立的选自F、Br、Cl、I，
[0022]与化合物BR1、R2独立的选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基、苄基，
[0023]在碱和催化剂的作用下反应得到中间体I，中间体I结构式如下所示：
[0024](中间体I)
[0025](2)中间体I经还原剂还原，再与醛(酮)试剂在质子酸或Lewis酸的催化下缩合得到中间体II，中间体II结构式如下所示：
[0026](中间体II)
[0027]其中，Y1、Y2独立的选自H本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的泊沙康唑中间体制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)化合物AX1、X2独立的选自F、Br、Cl、I，与化合物BR1、R2独立的选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环己基、苯基、苄基，在碱和催化剂的作用下反应得到中间体I，中间体I结构式如下所示：(2)中间体I经还原剂还原，再与醛(酮)试剂在质子酸或Lewis酸的催化下缩合得到中间体II，中间体II结构式如下所示：其中，Y1、Y2独立的选自
‑
H、甲基、乙基、叔丁基，苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基，间三甲基苯基，二苯亚甲基，或者Y1、Y2与其之间的C原子形成的C5
‑
C7的环烷基；(3)中间体Ⅱ在Cat.Ⅰ催化下，与2，4
‑
二氟苯基溴化镁交叉偶联得到中间体Ⅲ，中间体Ⅲ结构式如下所示：(4)中间体Ⅲ加碱与酰基化试剂在酶的催化下得到中间体Ⅳ，中间体Ⅳ结构式如下所示：
其中，R6选自乙基、丙基、异丙基、丁基、苯甲基、乙酰苯基；(5)中间体Ⅳ与碘在Cat.Ⅱ催化下得到中间体
Ⅴ
，中间体
Ⅴ
结构式如下所示：(6)中间体
Ⅴ
与三氮唑钠反应，完毕后滴加氢氧化钠水溶液，降温，加入对甲苯苯磺酰氯反应得到式Ⅰ化合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的组合。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的催化剂为氯化亚铜、碘化亚铜、氯化铁(Ⅱ)中的一种或两种以上的组合。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂中的一种或两种以上的组合；还原反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、丁醇中的一种或两种以上的组合。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述催化剂为质子酸或Lewis酸中的一种或两种的组合，其中，质子酸选自硫酸、p
‑
TsOH、CSA、HClO4、HOAc中的一种或两种以上的组合；Lewis酸选自CuSO4、ZnCl2、AlCl3、FeCl3、SnCl4、CoCl2、TiCl4中的一种或两种以上的组合。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的醛(酮)试剂选自P1
‑
P7化合物中的一种或两种以上的组合，P1
‑
P7化合物结构如下所示：其中，R3、R4、R5独立的选自H、C1
‑
C10的直链/支链烷基、苯基、苄基。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中缩合反应溶剂选自乙酸乙
酯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上的组合。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中使用的溶剂选自四氢呋喃、N
‑
甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、1.4
‑
二氧六环中的一种或两种以上的组合。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的催化剂Cat.Ⅰ是金属盐与配体Ⅰ的螯合产物，所述配体Ⅰ选自如下化合物中的一种或两种以上的组合：所述金属盐选自氯化铬、氯化镍、氯化铜、氯化钴中的一种或两种以上的组合。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂Cat.Ⅰ是氯化铜与配体
Ⅰ‑
2的螯合产物。11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的酰化试剂选自乙酸酐、丙酸酐、丁二酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏鸿，程海婷，赵俊文，陈欣，孙佳强，陈埔，林波，李英富，
申请(专利权)人：深圳海博为药业有限公司，
类型：发明
国别省市：