舒更葡糖钠有关物质及基于其的舒更葡糖钠或其游离酸纯度检测方法技术

本发明专利技术公开了舒更葡糖钠有关物质，包括杂质RRT0.35a、RRT0.35b、RRT1.44a、RRT1.44b、RRT1.59a、RRT1.59b中的一种或多种，这六种杂质均为舒更葡糖钠及其游离酸合成过程中的副产物或降解杂质。本发明专利技术还公开了制备这些杂质的方法，制备出的杂质用于作为参比标准或对照品，用于舒更葡糖钠及其游离酸的质量控制。用于舒更葡糖钠及其游离酸的质量控制。用于舒更葡糖钠及其游离酸的质量控制。

【技术实现步骤摘要】
舒更葡糖钠有关物质及基于其的舒更葡糖钠或其游离酸纯度检测方法


[0001]本专利技术涉及舒更葡糖钠杂质分析
，尤其是舒更葡糖钠有关物质及基于其的舒更葡糖钠或其游离酸纯度检测方法。

技术介绍

[0002]舒更葡糖钠(Sugammadex Sodium)，化学名为6
A
,6
B
,6
C
,6
D
,6
E
,6
F
,6
G
,6
H
‑
八联
‑
S
‑
(2
‑
羧乙基)
‑6A
,6
B
,6
C
,6
D
,6
E
,6
F
,6
G
,6
H
‑
八硫代
‑
γ
‑
环糊精八钠盐(1:8)，结构式如下式(1)：
[0003][0004]舒更葡糖钠发挥作用在于其γ
‑
环糊精的分子结构，它是20年来开发成功的首个也是唯一的选择性肌肉松弛拮抗剂，可以与罗库溴铵形成复合物，降低血液中游离的药物浓度，从而逆转罗库溴铵的神经肌肉阻滞作用，且副作用较小。
[0005]舒更葡糖钠或其游离酸有关物质是指舒更葡糖钠在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合物、副反应产物以及贮藏过程中的降解产物等。目前，国内外尚未有文献报道采用高效液相法能将舒更葡糖钠或其游离酸中共洗脱组分达到有效的分离，本专利技术主要研究共洗脱组分有RRT0.35a、RRT0.35b、RRT1.44a、RRT1.44b、RRT1.59a与RRT1.59b。
[0006]舒更葡糖钠或其游离酸有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性，需要进行结构确证、来源分析、杂质限定确认和纯度检测等，其前提是获得舒更葡糖钠有关物质，以及含有该有关物质的舒更葡糖钠或其游离酸。因此，合成舒更葡糖钠有关物质，以及含有该有关物质的舒更葡糖钠或其游离酸并进行纯度检测，对舒更葡糖钠中间体、原料药及其制剂的质量控制具有重要的意义。
[0007]舒更葡糖钠有关物质，以及含有该有关物质的舒更葡糖钠或其游离酸的结构信息及其来源参见下表1。
[0008][0009][0010][0011]表1
[0012]现有技术中，舒更葡糖钠中含有的杂质(RRT0.35a与RRT0.35b、RRT1.44a与RRT1.44b、RRT1.59a与RRT1.59b)相互之间不能实现基线分离，无法进行准确定量。杂质之间的分离度不符合ICH Q3A中对于有关物质方法学验证项下对专属性的要求，即杂质之间的分离度小于1.5。
[0013]现有技术尚未披露能够分离RRT0.35a、RRT0.35b、RRT1.44a、RRT1.44b、RRT1.59a、RRT1.59b这些杂质的定量、定性检测方法。总而言之，现有技术得到的舒更葡糖钠检测结果并不能真实反应药物质量。

技术实现思路

[0014]为更好地进行舒更葡糖钠的质量控制，本专利技术提供舒更葡糖钠有关物质及基于其的舒更葡糖钠或其游离酸纯度检测方法，包括含有舒更葡糖钠或其游离酸的药物为固体/液体组合物的纯度检测，固体/液体组合物指的是包含舒更葡糖钠或其游离酸的原料药以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或溶剂。
[0015]本专利技术提供的舒更葡糖钠有关物质包括杂质RRT0.35a、RRT0.35b、RRT1.44a、RRT1.44b、RRT1.59a、RRT1.59b中的一种或多种；
[0016]RRT0.35a具有以下结构：
[0017][0018]RRT0.35b具有以下结构：
[0019][0020]RRT1.44a具有以下结构：
[0021][0022]RRT1.44b具有以下结构：
[0023][0024]RRT1.59a具有以下结构：
[0025][0026]RRT1.59b具有以下结构：
[0027][0028]下面对上述六种杂质的产生途径进行分析。
[0029]1、杂质RRT0.35a的产生途径如下：
[0030][0031]反应溶剂DMF在碱性加热条件下分解形成游离的二甲胺，二甲胺可能在反应过程中与单碘代杂质(中间体碘代伽马环糊精未完全反应形成)的碘基发生取代反应，产生叔胺基化合物杂质RRT0.35a。
[0032]2、杂质RRT0.35b的产生途径如下：
[0033][0034]舒更葡糖钠侧链上的硫醚易被氧化降解，生成具有相近亚砜结构的两种非对映异
构体杂质；这两种杂质在光照条件下继续被氧化，生成光降解杂质RRT0.35b。
[0035]3、杂质RRT1.44a的产生途径如下：
[0036][0037]单羟基舒更葡糖钠的单个侧链断裂，形成单巯基单羟基舒更葡糖钠；在有氧气参与反应时，单巯基杂质上的巯基与相邻糖环6位羟基，加热条件下可能发生脱水反应，形成跨相邻两个糖环的硫醚键，生成杂质RRT1.44a。
[0038]4、杂质RRT1.44b的产生途径如下：
[0039][0040]中间体碘代环糊精中的杂质七碘代伽马环糊精，未被碘代的葡萄糖单元上，在反应生成的氢碘酸催化下发生pinnacle重排，使得己糖环缩环，6
‑
位羟甲基在重排同时脱水形成丙环并环，从而生成杂质RRT1.44b。
[0041]5、杂质RRT1.59a的产生途径如下：
[0042][0043]起始物料3
‑
巯基丙酸中若含有2
‑
巯基丙酸，可能会在合成过程中，与单碘代舒更葡糖钠反应，产生杂质RRT1.59a。
[0044]6、杂质RRT1.59b的产生途径如下：
[0045][0046]单碘代舒更葡糖钠中的碘基在碱性加热条件下，可能发生E2消除反应，失去一分子的HI，生成具有烯键结构的杂质RRT1.59b。
[0047]通过上述六种杂质的产生途径可以看出，均为舒更葡糖钠及其游离酸合成过程中的副产物或降解杂质，因此，适用于作为参比标准或对照品，用于舒更葡糖钠及其游离酸的质量控制。
[0048]也就是说，本专利技术可以提供一种舒更葡糖钠或其游离酸样品纯度检测方法，通过HPLC分析来测定样品中杂质RRT0.35a、RRT0.35b、RRT1.44a、RRT1.44b、RRT1.59a、RRT1.59b中的一种或多种的存在，再与参照参比标准溶液中或对照品溶液存在的已知杂质RRT0.35a、RRT0.35b、RRT1.44a、RRT1.44b、RRT1.59a、RRT1.59b中的一种或多种进行对比，进而判定舒更葡糖钠或其游离酸样品纯度检测。
[0049]以上为六种杂质在舒更葡糖钠及其游离酸合成过程中的产生途径。为了便于试验，需从舒更葡糖钠粗品中提取出上述杂质，下面对具体提取过程进本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.舒更葡糖钠有关物质，其特征在于，包括杂质RRT0.35a、RRT0.35b、RRT1.44a、RRT1.44b、RRT1.59a、RRT1.59b中的一种或多种；RRT0.35a具有以下结构：RRT0.35b具有以下结构：RRT1.44a具有以下结构：
RRT1.44b具有以下结构：RRT1.59a具有以下结构：
RRT1.59b具有以下结构：2.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠有关物质，其特征在于，杂质RRT0.35a的制备：取舒更葡糖钠粗品进行柱层析纯化，固定相为ADME，洗脱溶剂为磷酸二氢钠
‑
水
‑
乙腈体系，洗脱比例为磷酸二氢钠水溶液:乙腈＝83:20；弃前洗脱液10mL，收集后洗脱液10mL，或脱盐，真空浓缩干燥，得杂质RRT0.35a；杂质RRT0.35b的制备：取舒更葡糖钠粗品进行柱层析纯化，固定相为ADME，洗脱溶剂为磷酸二氢钠
‑
水
‑
乙腈体系；洗脱比例为磷酸二氢钠水溶液:乙腈＝83:20，收集洗脱液15mL，或脱盐，真空浓缩干燥，得杂质RRT0.35b；杂质RRT1.44a的制备：取舒更葡糖钠粗品进行柱层析纯化，固定相为ADME，洗脱溶剂为磷酸二氢钠
‑
水
‑
乙腈体系，洗脱比例为磷酸二氢钠水
‑
乙腈溶液:乙腈＝10:90，磷酸二氢钠
水
‑
乙腈溶液中磷酸二氢钠水溶液:乙腈＝83:20，弃前洗脱液30mL，收集后洗脱液15mL，或脱盐，真空浓缩干燥，得杂质RRT1.44a；杂质RRT1.44b的制备：取舒更葡糖钠粗品进行柱层析纯化，固定相为ADME，洗脱溶剂为磷酸二氢钠
‑
水
‑
乙腈体系，洗脱比例为磷酸二氢钠水
‑
乙腈溶液:乙腈＝10:90，磷酸二氢钠水
‑
乙腈溶液中磷酸二氢钠水溶液:乙腈＝83:20，弃前洗脱液20mL，收集后洗脱液10mL，或脱盐，真空浓缩干燥，得杂质RRT1.44b；杂质RRT1.59a的制备：取舒更葡糖钠粗品进行柱层析纯化，固定相为ADME，洗脱溶剂为磷酸二氢钠
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水
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乙腈体系，洗脱比例为磷酸二氢钠水
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乙腈溶液:乙腈＝1:99，磷酸二氢钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭辉，王刚，余飞，杜庆然，周文莉，
申请(专利权)人：合肥博思科创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：