免疫调节O-HET/芳基氮环内酯制造技术

本文定义了免疫调节式(1)化合物、其立体异构体以及其药学上可接受的盐；以及包括所述化合物的组合物，其中R0、R1、R2、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫调节O
‑
HET/芳基氮环内酯


[0001]本文定义了抗炎和免疫调节化合物；以及非抗菌、抗炎和免疫调节化合物；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。本专利技术包含与15元大环内酯类环化合物平衡的相应13元大环内酯类环化合物。本专利技术还包含包括本专利技术的化合物的药物组合物以及用于治疗动物的炎性和/或免疫性疾病或病症的方法。本专利技术的化合物是氮环内酯。

技术介绍

[0002]大环内酯类是由含有12个至16个原子的大环内酯类环组成的抗菌化合物，所述原子通过糖苷键连接到至少一个或两个脱氧糖。氮环内酯是一类大环内酯类，其中内酯环含有氮原子。是半合成大环内酯类(氮环内酯)抗生素，其作为含有泰拉霉素(tulathromycin)的即用型无菌肠胃外制剂出售。制剂由泰拉霉素的呈9:1(Tula
‑
A:Tula
‑
B)比率的两种同分异构形式的平衡混合物组成。Tula
‑
A是15元内酯环结构，其中Tula
‑
B是13元内酯环结构。平衡取决于pH和时间。泰拉霉素以商品名市售以用于牛呼吸道疾病(BRD)和猪呼吸道疾病(SRD)。
[0003]已知大环内酯类用于通过与核糖体的50S单位的P位点可逆地结合来抑制(革兰氏阳性和革兰氏阴性)细菌中的蛋白合成。大环内酯类倾向于抑菌并且针对一些病原体可以是杀菌的。大环内酯类针对BRD的革兰氏阴性病原体的活性和集中在肺组织中的能力使其具有优异疗效。大环内酯类是针对BRD的一线治疗并且还用于治疗人的呼吸道感染。
[0004]已知的大环内酯类抗生素包含例如红霉素(erythromycin)、替米考星(tilmicosin)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、加米霉素(gamithromycin)、非达霉素(fidaxomicin)、罗红霉素(roxithromycin)、泰拉霉素等。另外，一些大环内酯类已经显示出具有抗炎和免疫调节特性。例如，阿奇霉素作为广谱抗生素抑制了脂多糖(LPS)和干扰素γ刺激的巨噬细胞中白介素12p40表达，并且减弱了LPS诱导的从原代支气管上皮细胞引入CXCL8(IL
‑
8)和GM
‑
CSF；并且在上皮细胞中与磷脂和Erk1/2相互作用，然后在LPS刺激后下调转录因子AP
‑
1、NFκB、炎性细胞因子和粘蛋白释放。US2016
‑
0031925描述了具有免疫调节但是已被修饰以降低或消除抗生素作用的某些阿奇霉素类似物。克拉霉素对于由铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)鞭毛蛋白诱导的ERK介导的炎症具有免疫调节作用。红霉素抑制白介素
‑
6表达和白介素
‑
8表达并且促进了激活的人嗜中性粒细胞的体外细胞凋亡。替米考星调节COX
‑
2和iNOS基因表达和LPS刺激的巨噬细胞和单核细胞中的细胞因子的产生。罗红霉素通过Th2细胞上角质细胞和趋化因子受体表达来下调Th2趋化因子产生。泰拉霉素促进细胞凋亡并且下调促炎介质如白三烯B4和CXCL8；并且诱导抗炎和促分解脂质脂氧素A4的产生。研究发现证实这些抗菌大环内酯类调节某些过量免疫应答，这进而级联到某些抗炎益处。
[0005]炎症和促炎介质通过减少生长、进食和水摄入、繁殖、牛奶生产和代谢健康，对食品畜牧业中的生产产生了负面影响。大环内酯类抗生素的临床使用增加与肺炎球菌大环内酯类耐药性和BRD病原体的耐药性增加有关。全球政府机构和公众最近的担忧涉及在产食
性动物(例如，家牛和猪)中使用抗生素已经被认为导致产生对人病原体的交叉耐药性。牛呼吸道疾病(BRD)仍然是当代家牛生产中的主要问题，并且明智的管理对于动物福祉和人类食品安全都至关重要。事实上，溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolytica)是由饲养家牛的呼吸道疾病中分离的主要细菌，并且是新生小牛的地方流行性肺炎的主要组分。BRD的标志之一是促进全BRD复合物进展的宿主中的升高的炎性应答。抑制或逆转宿主的炎症具有预防或控制家牛的BRD的发展和动物的其它炎性疾病或病症的能力。因此，开发缺乏已知大环内酯类的抗菌效果的新型抗炎和免疫调节剂的需求并未得到满足。抗炎和免疫调节化合物已经显示出在多种细菌物种中是非抗菌的，并且与现有的大环内酯类(例如，阿奇霉素、红霉素和泰拉霉素)相比，其以更低剂量具有高5
‑
20倍以上的免疫调节活性。因此，化合物可以用于控制或预防细菌感染或病毒性感染的发作，这能够通过由于应激事件或其它环境因素引起的炎性和/或免疫应答来实现，由此预防或减轻了病理生物学级联进展到全疾病复合症。本文所呈现的本专利技术的化合物是非抗生素、抗炎和免疫调节大环内酯类，以用于在可能降低在动物中使用抗生素的情况下降低动物的炎性状态。

技术实现思路

[0006]在本专利技术的一方面，是一种式(1)氮环内酯化合物，
[0007][0008]其中W是H或式(A)化合物
[0009][0010]其中X是
‑
R
a
、
‑
R
c
NR5R6、
‑
R
c
OR7、
‑
R
c
SR7、
‑
R
c
N3、
‑
R
c
CN或
‑
R
c
X'；
[0011]X'是F、Cl、I或Br；
[0012]环C是苯基、萘基、5元
‑
6元单环杂芳基环或9元
‑
11元稠合杂芳基环；其中所述杂芳基环各自含有至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；并且其中环C任选地被至少一个
R
10
取代基取代；
[0013]R
a
、R
b
、R0和R1各自独立地是H或C1‑
C6烷基；
[0014]或者R1是任选地被至少一个R9取代基取代的苄基；
[0015]或者R1是
‑
CH2Het，其中Het是含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5元
‑
6元杂芳基环；并且其中所述杂芳基环任选地被至少一个R9取代基取代；
[0016]R
c
是C1‑
C4烷基；
[0017]R2是H、C1‑
C6烷基、C0‑
C3烷基C3‑
C6环烷基、
‑
C(O)NR3R4、C1‑
C3烷基芳基、C1‑
C3烷基杂环、C1‑
C3烷基杂芳基，其中所述杂环是5元
‑
6元饱和或部分饱和的杂环；其中所述杂芳基是5元
‑
6元杂芳基环；其中所述杂环和所述杂芳基环各自含有至少一个选自N、O和S的杂原子；并且其中所述环烷基、所述芳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(1)化合物，其中W是H或式(A)其中X是
‑
R
a
、
‑
R
c
NR5R6、
‑
R
c
OR7、
‑
R
c
SR7、
‑
R
c
N3、
‑
R
c
CN或
‑
R
c
X'；X'是F、Cl、I或Br；环C是苯基、萘基、5元
‑
6元单环杂芳基环或9元
‑
11元稠合杂芳基环；其中所述杂芳基环各自含有至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；并且其中环C任选地被至少一个R
10
取代基取代；R
a
、R
b
、R0和R1各自独立地是H或C1‑
C6烷基；或者R1是任选地被至少一个R9取代基取代的苄基；或者R1是
‑
CH2Het，其中Het是含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5元
‑
6元杂芳基环；并且其中所述杂芳基环任选地被至少一个R9取代基取代；R
c
是C1‑
C4烷基；R2是H、C1‑
C6烷基、C0‑
C3烷基C3‑
C6环烷基、
‑
C(O)NR3R4、C1‑
C3烷基芳基、C1‑
C3烷基杂环、C1‑
C3烷基杂芳基，其中所述杂环是5元
‑
6元饱和或部分饱和的杂环；其中所述杂芳基是5元
‑
6元杂芳基环；其中所述杂环和所述杂芳基环各自含有至少一个选自N、O和S的杂原子；并且其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环和所述杂芳基环各自任选地被至少一个R9取代基取代；R3和R4各自独立地是H、C1‑
C6烷基、C0‑
C3烷基C3‑
C6环烷基、
‑
R
c
NR
a
R
b
、C0‑
C3烷基芳基、C0‑
C3烷基杂环、C0‑
C3烷基杂芳基，其中所述杂环是5元
‑
6元饱和或部分饱和的杂环；其中所述杂芳基是5元
‑
6元单环杂芳基环或9元
‑
11元稠合杂芳基环；其中所述杂环和所述杂芳基环各自含有至少一个选自N、O和S的杂原子；并且其中所述环烷基、所述芳基、所述杂环和所述
杂芳基环各自任选地被至少一个R9取代基取代；或者R3和R4与其所连接的氮原子一起形成环A，即4元
‑
8元杂环或5元杂芳基环，所述环各自任选地含有至少一个另外的选自N、O和S的杂原子，每个环任选地被至少一个R
10
取代基取代；并且其中每个环任选地与Y稠合；R5和R6各自独立地选自H；各自任选地被至少一个羟基取代的C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基；氰基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)NR
a
R8、
‑
C(O)R
c
NR
a
R
b
、
‑
C(O)OR
c
R8、
‑
C(O)ONR
a
R
b
、
‑
R
c
NR
a
C(O)R8、
‑
R
c
C(O)OH、
‑
R
c
C(O)NR
a
R
b
、
‑
R
c
NR
a
C(O)H、
‑
R
c
S(O)
p
R8、
‑
R
c
NR
a
R
b
、
‑
R
c
OR
a
、
‑
S(O)
p
R8、
‑
S(O)
p
R8NR
a
R
b
、
‑
R
c
S(O)
p
NR
a
R
b
或
‑
R
c
NR
a
S(O)
p
R8；或C0‑
C4烷基芳基、C0‑
C4烷基C3‑
C6环烷基、C0‑
C4烷基杂环和C0‑
C4烷基杂芳基；其中所述杂环和所述杂芳基环是5元
‑
6元单环或9元
‑
10元稠环，所述环各自含有至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；并且其中所述芳基、所述环烷基、所述杂环和所述杂芳基环各自任选地被至少一个R
10
取代基取代；或者R5和R6与其所连接的氮原子一起形成环B，即4元
‑
8元杂环或5元杂芳基环，所述环各自任选地含有至少一个另外的选自N、O和S的杂原子；每个环任选地被至少一个R9取代基取代；并且其中每个环任选地与Y稠合；R7是H、C1‑
C6烷基、
‑
R
c
NR
a
R
b
、
‑
R
c
OR
a
、
‑
R
c
S(O)
p
R
a
、
‑
R
c
NR
a
C(O)R
b
、
‑
R
c
C(O)NR
a
R
b
、
‑
R
c
NR
a
C(O)NR
a
R
b
或
‑
R
c
NR
a
C(O)OR
b
；R8是C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C0‑
C4烷基C3‑
C6环烷基、
‑
NR
a
R
b
、苯基、5元
‑
6元杂环或杂芳基环，所述环各自含有至少一个选自N、O和S的杂原子；并且其中所述环烷基、所述苯基、所述杂环和所述杂芳基部分各自任选地被至少一个选自以下的取代基取代：C1‑
C4烷基、卤素、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤代烷基和C1‑
C4卤代烷氧基；R9独立地选自由以下组成的组：C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C0‑
C4烷基C3‑
C6环烷基、卤素、氧基、羟基、氰基、
‑
NR
a
R
b
、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、
‑
S(O)
p
R8、苯基和5元
‑
6元杂环或杂芳基环，所述环各自含有至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；R
10
独立地选自由以下组成的组：C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C1‑
C3卤代烷基、C1‑
C3卤代烷氧基、C0‑
C4烷基C3‑
C6环烷基、卤素、
‑
NR
a
R
b
、
‑
S(O)
p
R8、硝基、氧基、氰基、
‑
C(O)H、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR
a
、
‑
OC(O)OR
a
、
‑
NHR
c
C(O)R
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、羟基、5元
‑
6元杂环、5元
‑
6元杂芳基环、9元
‑
10元稠合杂芳基环以及苯基，并且其中每个杂环和杂芳基环含有至少一个选自由N、O和S组成的组的杂原子；并且其中所述苯基、所述杂环和所述杂芳基环各自任选地被至少一个R9取代基取代；Y是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基、异噻唑基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基或萘基；n是整数0、1、2或3；并且p是整数0、1或2；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的式(1)化合物，其中W是式(A)化合物，所述式(A)化合物选自由以下组成的组：式(A0)、式(A1)、式(A2)、式(A3)、式(A4)、式(A5)或式(A6)
其立体异构体以及其药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的化合物，其中W是式(A1)，所述化合物为式(1
‑
A1)化合物，其中R0和R1各自独立地是H或甲基；R2是H、甲基、乙基、丙基、环丙基或环丁基；或
‑
C1苯基、
‑
C1吡咯烷基、
‑
C1哌啶基、
‑
C1哌嗪基、
‑
C1吗啉基、
‑
C1吡咯基、
‑
C1吡唑基、
‑
C1吡啶基或
‑
C1嘧啶基，其各自任选地被至少一个选自由以下组成的组的R9取代基取代：甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、氰基、
‑
N(CH3)2和
‑
CF3；R5和R6各自独立地是H；各自任选地被至少一个羟基取代的C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧基；C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)NR
a
R8、
‑
C(O)R
c
NR
a
R
b
、
‑
R
c
S(O)
p
R8、
‑
R
c
NR
a
R
b
、
‑
R
c
OR
a
或S(O)
p
R8；苯基、C1烷基苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C1‑
C2烷基环丙基和C1‑
C2烷基环丁基、噁唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、C1‑
C2烷基噁唑烷基、C1‑
C2烷基吡咯烷基、C1‑
C2烷基哌啶基、C1‑
C2烷基哌嗪基、C1‑
C2吗啉基、C1‑
C2吗啉基、C1‑
C2哌啶基、C1‑
C2四氢吡喃基、C1‑
C2四氢呋喃基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、C1‑
C2烷基吡唑基、C1‑
C2烷基咪唑基、C1‑
C2烷基吡啶基、C1‑
C2烷基嘧啶基或C1‑
C2烷基吡嗪基；并且其中所述苯基、所述环烷基环、所述杂环和所述杂芳基环各自任选地被各自独
立地至少一个选自以下的R
10
取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
OCF3、F、Cl、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、
‑
S(O)2CH3、氰基和羟基；或者R5或R6与其所连接的氮原子一起形成环B，所述环是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其各自任选地被至少一个选自以下的R9取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、CN、
‑
N(CH3)2、羟基、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
OCHF2、
‑
OCF3和氧基；并且环C是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶
‑
2(1H)
‑
酮、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基或吡咯
‑
吡啶基，其各自任选地被至少一个选自以下的R
10
取代基取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
OCF3、F、Cl、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、
‑
S(O)2CH3、硝基、氰基、
‑
C(O)CH3、
‑
NHC(O)CH3、
‑
NHCH2CH2C(O)CH3、
‑
C(O)NHCH3和羟基；其立体异构体以及其药学上可接受的盐。4.根据权利要求2所述的化合物，其中W是式(A1)，所述化合物为式(1
‑
A1)，所述化合物为式(1
‑
A1a)化合物，其中R0和R1各自独立地是H或甲基；R3是H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F、

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：硕腾服务有限责任公司，
类型：发明
国别省市：