抑制RSV的3-取代的喹啉和噌啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有抗病毒活性的、特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的具有式(I)的化合物。本发明专利技术进一步涉及包含这些化合物的药物组合物以及将这些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。吸道合胞病毒感染的治疗中使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制RSV的3
‑
取代的喹啉和噌啉衍生物


[0001]本专利技术涉及具有抗病毒活性的、特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的化合物。本专利技术进一步涉及包含这些化合物的药物组合物以及将这些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。

技术介绍

[0002]人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是肺病毒科(Pneumoviridae)、正肺病毒属(Orthopneumovirus)的成员。人RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和儿童期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们出生后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可以引起持续多年的肺损害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性喘息、哮喘)。大龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性再次增加，并且RSV已经在老年人中牵连了许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。
[0003]RSV被分为两种抗原亚型：A和B，A亚型通常与更严重的症状相关。被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被来自相同亚群的RSV分离株所感染。因此尽管仅存在两种亚型(A和B)，但是再次感染RSV是常见的。
[0004]当今仅有两种药物被批准用于对抗RSV感染。第一种是利巴韦林(一种核苷类似物)，它提供用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。气溶胶施用途径、毒性(致畸性风险)、成本和高度可变的效力限制了它的用途。(帕利珠单抗(一种单克隆抗体))用于被动免疫预防。尽管的益处已被证实，但治疗费用昂贵，需要肠胃外施用，并且仅限于有发生严重病理的风险的儿童。
[0005]清楚地，对针对RSV复制有效无毒并且易于施用的药物存在需求。
[0006]展现出抗RSV活性的化合物披露于WO
‑
2015/026792中。
具体实施方式
[0007]本专利技术涉及具有式(I)的化合物，
[0008][0009]包括其任何立体化学异构形式，其中
[0010]X是CH、CF或N；
[0011]R1是C1‑3烷基、环丙基、CHF2或CF3；
[0012]R2是CH3、CD3、C3‑4环烷基、CH2F、CHF2或CF3；
[0013]R3和R4各自独立地选自氢和氘；
[0014]R5是CF3、CHF2、CH3、乙基、异丙基或环丙基，其中异丙基或环丙基是未取代的或者被一个或两个各自独立地选自卤代、羟基、CH3或CH3O的取代基取代；
[0015]R6是氢、CH3或卤代；
[0016]R7是氢、卤代、CF3或环丙基；
[0017]R8是氢、CH3、F或Cl；
[0018]R9是氢、F或Cl；以及
[0019]R
10
是羟基、C1‑4烷基
‑
SO2‑
NH
‑
或C1‑4烷基
‑
CO
‑
NH
‑
；
[0020]或其药学上可接受的酸加成盐。
[0021]由于R2取代基作为非氢取代基的强制性存在，本专利技术的化合物在结构上与WO
‑
2015/026792中的示例化合物不同。如实例5.3所示，本专利技术化合物出人意料地改善了抗呼吸道合胞病毒(RSV)的抗病毒特性。
[0022]如在前述的定义中使用的：
[0023]‑
卤代是氟、氯、溴和碘的通称；
[0024]‑
C1‑4烷基定义了具有1个至4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如像甲基、乙基、丙基、丁基、1
‑
甲基乙基、2
‑
甲基
‑
丙基等；以及
[0025]‑
C3‑4环烷基是环丙基和环丁基的通称。
[0026]如本文使用的术语“本专利技术的化合物”意在包括具有式(I)的化合物及其盐和溶剂化物。
[0027]如本文使用的，任何具有仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。
[0028]在上文和下文中，术语“具有式(I)的化合物”和“式(I)的合成的中间体”意指包括其立体异构体及其互变异构形式。
[0029]术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换地使用。
[0030]本专利技术包括本专利技术的化合物呈纯立体异构体或呈两种或更多种立体异构体的混合物的所有立体异构体。对映异构体为彼此不可重叠的镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映异构体(Diastereomer)(或非对映异构体(diastereoisomer))为不是对映异构体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈E或Z构型。二价环状(部分地)饱和基上的取代基可以具有顺式构型或反式构型；例如，如果化合物含有二取代的环烷基基团，则这些取代基可以呈顺式构型或反式构型。
[0031]术语“立体异构体”还包括任何旋转异构体，也称作构象异构体，具有式(I)的化合物可以形成。
[0032]因此，只要化学上可能，本专利技术包括对映异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体、旋转异构体及其混合物。
[0033]所有那些术语(即对映异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义对于熟练人员是已知的。
[0034]绝对构型是根据卡恩
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英戈尔德
‑
普雷洛格(Cahn
‑
Ingold
‑
Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型是由R或S规定的。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(
‑
)指定。例如，绝对构型未知的经过拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(
‑
)指定。
[0035]当鉴定特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％，优选地少于20％，更优选地少于10％，甚至更优选地少于5％，特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有式(I)的化合物例如被指定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有式(I)的化合物例如被指定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
[0036]一些根据式(I)的化合物还能以它们的互变异构形式存在。尽管在以上式(I)中未明确指示，但是这类形式在它们可能存在的情况下旨在包括在本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物，其中包括其任何立体化学异构形式，其中X是CH、CF或N；R1是C1‑3烷基、环丙基、CHF2或CF3；R2是CH3、CD3、C3‑4环烷基、CH2F、CHF2或CF3；R3和R4各自独立地选自氢和氘；R5是CF3、CHF2、CH3、乙基、异丙基或环丙基，其中异丙基或环丙基是未取代的或者被一个或两个各自独立地选自卤代、羟基、CH3或CH3O的取代基取代；R6是氢、CH3或卤代；R7是氢、卤代、CF3或环丙基；R8是氢、CH3、F或Cl；R9是氢、F或Cl；以及R
10
是羟基、C1‑4烷基
‑
SO2‑
NH
‑
或C1‑4烷基
‑
CO
‑
NH
‑
；或其药学上可接受的酸加成盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中X是CH、CF或N；R1是C1‑3烷基、环丙基、CHF2或CF3；R2是CH3、CD3、C3‑4环烷基、CH2F、CHF2或CF3；R3和R4各自独立地选自氢和氘；R5是CF3、CHF2、CH3、乙基、异丙基或环丙基，其中异丙基或环丙基是未取代的或者被一个或两个各自独立地选自卤代、羟基、CH3或CH3O的取代基取代；R6是氢、CH3或卤代；R7是氢、卤代、CF3或环丙基；R8是氢、CH3、F或Cl；R9是氢、F或Cl；并且其条件是当R8是F或Cl时，则R9不是氢；R
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是羟基、C1‑4烷基
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SO2‑
NH
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或C1‑4烷基
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CO
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NH
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；或其药学上可接受的酸加成盐。3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有(
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【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：