用于炎症的化合物制造技术

本发明专利技术涉及化合物在治疗炎症，优选与Toll样受体激活相关的炎症中的用途。本发明专利技术还涉及化合物在治疗病原体诱导的炎症中的用途。化合物在治疗病原体诱导的炎症中的用途。化合物在治疗病原体诱导的炎症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于炎症的化合物


[0001]本专利技术涉及炎症的治疗，特别是与Toll样受体激活相关或作为Toll样受体激活结果的炎症的治疗。本专利技术还涉及病原体诱导的炎症的治疗。

技术介绍

[0002]炎症是免疫系统对组织损伤和感染的主要反应之一，涉及主要的免疫细胞和细胞外介质和调节剂，如细胞因子。
[0003]在感染的情况下，当固有免疫系统被激活时，炎症被触发。固有免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞都是固有免疫和感染的重要角色。这些细胞表达检测微生物成分的PRR(模式识别受体)，即所谓的病原体相关分子模式(PAMPS)。一类PRR是Toll样受体(TLR，其中有10个子类型TLR1
‑
10)，其可以检测来自病毒、细菌、原生动物和真菌的各种病原体。例如，TLR可以检测细菌脂多糖、脂蛋白、鞭毛蛋白、细菌CpG
‑
DNA和病毒的单链和双链RNA。在识别PAMPS后，PRR被激活并触发胞内信号传递级联，最终导致促炎性细胞因子分子的表达。一个信号级联导致典型的NF
‑
κB通路的激活，这是炎症的关键调节剂和促炎基因诱导的中央介质。NF
‑
κB转导的活化与不同类型免疫细胞中的促炎性细胞因子、趋化因子和其他炎症介质的转录诱导有关。这些炎症介质既可直接参与炎症的诱导，又可通过促进炎性T细胞的分化间接起作用。
[0004]然而，尽管产生强大的免疫反应是宿主对病原体感染反应的关键部分，但过度或不适当的炎症
‑‑
例如高炎症可能是有害的。事实上，过度炎症在许多传染病的发病机制中起着重要作用。在一个例子中，病原体感染后过度炎症导致高细胞因子血症(通常称为细胞因子风暴)。细胞因子风暴是由促炎细胞因子的不受控制和过度释放引起的。细胞因子的这种突然和过度释放对宿主特别有害，并可导致多系统器官衰竭和死亡。特别地，急性肺损伤(ALI)是肺泡环境和全身循环中细胞因子风暴的常见后果。病原体引起的肺损伤可以发展成ALI或更严重的形式(称为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，这种综合征在SAR
‑
CoV
‑
2感染中可见)。高细胞因子血症也可由许多感染源以及非感染性宿主引起。
[0005]此外，病原体感染还导致巨噬细胞的激活。激活的巨噬细胞的大小是静息的巨噬细胞的两倍，更具“攻击性”，具有更高的溶酶体蛋白水平和更强的吞噬作用。经典激活的巨噬细胞也释放蛋白酶、中性粒细胞趋化因子、活性氧和促炎细胞因子(如IL
‑
1β/IL
‑
1F2、IL
‑
6和TNF
‑
α/TNFSF1A)，导致炎症和组织破坏。因此，巨噬细胞效应子功能显著影响炎症反应的质量、持续时间和程度，当不受控制、激活的巨噬细胞会引起显著的组织损伤时，该反应对宿主防御很重要。因此，巨噬细胞的过度激活是导致以过度炎症为特征的疾病的关键因素。最值得注意地，2020年Wang等人给出结论：激活的肺泡巨噬细胞是SARS
‑
CoV
‑
2感染引起的细胞因子风暴的核心。仅由于这个原因，降低巨噬细胞激活和/或募集水平的方法也是预防和治疗由病原体感染引起的炎症，特别是高细胞因子血症的关键。
[0006]因此，炎症和细胞因子风暴是许多病毒感染引起的严重和致命感染的常见临床特征。这些病毒包括呼吸道病毒，如正粘病毒科(Orthomyxoviridae)。它们还包括单链(+)RNA
病毒感染，单链(+)RNA病毒包括黄病毒科(Flaviviridae)、小RNA病毒科(Picornaviridae)、披膜病毒科(Togaviridae)、杯状病毒科(Caliciviridae)、杆状套病毒科(Roniviridae)、反转录病毒科(Retroviridae)和冠状病毒科(Coronaviridae)的成员。在大多数致命感染中，造成致命的因子不是病毒的细胞溶解活性，而是宿主的免疫病理反应。在引起具有经济重要性的人和动物的严重疾病的ss(+)RNA病毒中，黄病毒科、小RNA病毒科、披膜病毒科、杯状病毒科、反转录病毒科、冠状病毒科、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、白蛉病毒属(Phlebovirus)、沙状病毒科(Arenaviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)特别与炎症和细胞因子风暴有关。
[0007]因此，需要提供新的用于炎症，特别是过度炎症(excessive inflammation)或高炎症(hyperinflammation)，例如由于病原体感染而产生的过度炎症或高炎症的治疗方法。本专利技术解决了这种需要。

技术实现思路

[0008]一方面，本专利技术涉及通式I的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，
[0009][0010]其中X选自O和NH；
[0011]Y选自CO和
–
COCH(CH3)CO
‑
；
[0012]n和p各自独立地选自0和1，q选自0、1和2；
[0013]R1、R3、R5、R9、R
11
、以及R
15
各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基和取代或未取代的C2‑
C6炔基；
[0014]R2选自氢、COR
a
、COOR
a
、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基和取代或未取代的C2‑
C6炔基；
[0015]R4、R8、R
10
、R
12
和R
16
各自独立地选自氢和取代或未取代的C1‑
C6烷基；
[0016]R7和R
13
各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1‑
C6烷基、取代的或未取代的C2‑
C6烯基和取代的或未取代的C2‑
C6炔基；R6和R
14
各自独立地选自氢、和取代的或未取代的C1‑
C6烷基；或者R6和R7和/或R
13
和R
14
与它们所连接的相应的N原子和C原子一起可形成取代的或未取代的杂环基；
[0017]R
17
选自氢、COR
a
、COOR
a
、CONHR
b
、COSR
c
、(C＝NR
b
)OR
a
、(C＝NR
b
)NHR
b
、(C＝NR
b
)SR
c
、(C
＝S)OR
a
、(C＝S)NHR
b
、(C＝S)SR
c
、SO2R
c
、SO3R
c
、取代或未取代的C1‑
C<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗炎症的通式I的化合物其中X选自O和NH；Y选自CO和
–
COCH(CH3)CO
‑
；n和p各自独立地选自0和1，q选自0、1和2；R1、R3、R5、R9、R
11
、以及R
15
各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基和取代或未取代的C2‑
C6炔基；R2选自氢、COR
a
、COOR
a
、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基和取代或未取代的C2‑
C6炔基；R4、R8、R
10
、R
12
和R
16
各自独立地选自氢和取代或未取代的C1‑
C6烷基；R7和R
13
各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1‑
C6烷基、取代的或未取代的C2‑
C6烯基和取代的或未取代的C2‑
C6炔基；R6和R
14
各自独立地选自氢、和取代的或未取代的C1‑
C6烷基；或者R6和R7和/或R
13
和R
14
与它们所连接的相应的N原子和C原子一起可形成取代的或未取代的杂环基；R
17
选自氢、COR
a
、COOR
a
、CONHR
b
、COSR
c
、(C＝NR
b
)OR
a
、(C＝NR
b
)NHR
b
、(C＝NR
b
)SR
c
、(C＝S)OR
a
、(C＝S)NHR
b
、(C＝S)SR
c
、SO2R
c
、SO3R
c
、取代或未取代的C1‑
C
12
烷基、取代或未取代的C2‑
C
12
烯基、取代或未取代的C2‑
C
12
炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，前提是当n、p、以及q为0时，R
17
不是氢；且R
a
、R
b
和R
c
各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C
12
烷基、取代或未取代的C2‑
C
12
烯基、取代或未取代的C2‑
C
12
炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；或其药学上可接受的盐或立体异构体。2.用于治疗与Toll样受体激活相关的炎症的通式I的化合物
其中X选自O和NH；Y选自CO和
–
COCH(CH3)CO
‑
；n和p各自独立地选自0和1，q选自0、1和2；R1、R3、R5、R9、R
11
、以及R
15
各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基和取代或未取代的C2‑
C6炔基；R2选自氢、COR
a
、COOR
a
、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基和取代或未取代的C2‑
C6炔基；R4、R8、R
10
、R
12
和R
16
各自独立地选自氢和取代或未取代的C1‑
C6烷基；R7和R
13
各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1‑
C6烷基、取代的或未取代的C2‑
C6烯基和取代的或未取代的C2‑
C6炔基；R6和R
14
各自独立地选自氢、和取代的或未取代的C1‑
C6烷基；或者R6和R7和/或R
13
和R
14
与它们所连接的相应的N原子和C原子一起可形成取代的或未取代的杂环基；R
17
选自氢、COR
a
、COOR
a
、CONHR
b
、COSR
c
、(C＝NR
b
)OR
a
、(C＝NR
b
)NHR
b
、(C＝NR
b
)SR
c
、(C＝S)OR
a
、(C＝S)NHR
b
、(C＝S)SR
c
、SO2R
c
、SO3R
c
、取代或未取代的C1‑
C
12
烷基、取代或未取代的C2‑
C
12
烯基、取代或未取代的C2‑
C
12
炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，前提是当n、p、以及q为0时，R
17
不是氢；且R
a
、R
b
和R
c
各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C
12
烷基、取代或未取代的C2‑
C
12
烯基、取代或未取代的C2‑
C
12
炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；或其药学上可接受的盐或立体异构体。3.用于治疗选自肺炎、急性呼吸窘迫(ARDS)、免疫病理、优选高细胞因子血症(细胞因子风暴综合征)、败血症和移植物抗宿主病的疾病的通式I的化合物
其中X选自O和NH；Y选自CO和
–
COCH(CH3)CO
‑
；n和p各自独立地选自0和1，q选自0、1和2；R1、R3、R5、R9、R
11
、以及R
15
各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基和取代或未取代的C2‑
C6炔基；R2选自氢、COR
a
、COOR
a
、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基和取代或未取代的C2‑
C6炔基；R4、R8、R
10
、R
12
和R
16
各自独立地选自氢和取代或未取代的C1‑
C6烷基；R7和R
13
各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1‑
C6烷基、取代的或未取代的C2‑
C6烯基和取代的或未取代的C2‑
C6炔基；R6和R
14
各自独立地选自氢、和取代的或未取代的C1‑
C6烷基；或者R6和R7和/或R
13
和R
14
与它们所连接的相应的N原子和C原子一起可形成取代的或未取代的杂环基；R
17
选自氢、COR
a
、COOR
a
、CONHR
b
、COSR
c
、(C＝NR
b
)OR
a
、(C＝NR
b
)NHR
b
、(C＝NR
b
)SR
c
、(C＝S)OR
a
、(C＝S)NHR
b
、(C＝S)SR
c
、SO2R
c
、SO3R
c
、取代或未取代的C1‑
C
12
烷基、取代或未取代的C2‑
C
12
烯基、取代或未取代的C2‑
C
12
炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，前提是当n、p、以及q为0时，R
17
不是氢；且R
a
、R
b
和R
c
各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C
12
烷基、取代或未取代的C2‑
C
12
烯基、取代或未取代的C2‑
C
12
炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；或其药学上可接受的盐或立体异构体。4.用于治疗病原体诱导的炎症的通式I的化合物
其中X选自O和NH；Y选自CO和
–
COCH(CH3)CO
‑
；n和p各自独立地选自0和1，q选自0、1和2；R1、R3、R5、R9、R
11
、以及R
15
各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基和取代或未取代的C2‑
C6炔基；R2选自氢、COR
a
、COOR
a
、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基和取代或未取代的C2‑
C6炔基；R4、R8、R
10
、R
12
和R
16
各自独立地选自氢和取代或未取代的C1‑
C6烷基；R7和R
13
各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1‑
C6烷基、取代的或未取代的C2‑
C6烯基和取代的或未取代的C2‑
C6炔基；R6和R
14
各自独立地选自氢、和取代的或未取代的C1‑
C6烷基；或者R6和R7和/或R
13
和R
14
与它们所连接的相应的N原子和C原子一起可形成取代的或未取代的杂环基；R
17
选自氢、COR
a
、COOR
a
、CONHR
b
、COSR
c
、(C＝NR
b
)OR
a
、(C＝NR
b
)NHR
b
、(C＝NR
b
)SR
c
、(C＝S)OR
a
、(C＝S)NHR
b
、(C＝S)SR
c
、SO2R
c
、SO3R
c
、取代或未取代的C1‑
C
12
烷基、取代或未取代的C2‑
C
12
烯基、取代或未取代的C2‑
C
12
炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，前提是当n、p、以及q为0时，R
17
不是氢；且R
a
、R
b
和R
c
各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C
12
烷基、取代或未取代的C2‑
C
12
烯基、取代或未取代的C2‑
C
12
炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；或其药学上可接受的盐或立体异构体。5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述病原体选自病毒和细菌。6.用于联合治疗与Toll样受体激活相关的炎症或病原体诱导的炎症和治疗病毒感染的通式I的化合物
其中X选自O和NH；Y选自CO和
–
COCH(CH3)CO
‑
；n和p各自独立地选自0和1，q选自0、1和2；R1、R3、R5、R9、R
11
、以及R
15
各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基和取代或未取代的C2‑
C6炔基；R2选自氢、COR
a
、COOR
a
、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基和取代或未取代的C2‑
C6炔基；R4、R8、R
10
、R
12
和R
16
各自独立地选自氢和取代或未取代的C1‑
C6烷基；R7和R
13
各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1‑
C6烷基、取代的或未取代的C2‑
C6烯基和取代的或未取代的C2‑
C6炔基；R6和R
14
各自独立地选自氢、和取代的或未取代的C1‑
C6烷基；或者R6和R7和/或R
13
和R
14
与它们所连接的相应的N原子和C原子一起可形成取代的或未取代的杂环基；R
17
选自氢、COR
a
、COOR
a
、CONHR
b
、COSR
c
、(C＝NR
b
)OR
a
、(C＝NR
b
)NHR
b
、(C＝NR
b
)SR
c
、(C＝S)OR
a
、(C＝S)NHR
b
、(C＝S)SR
c
、SO2R
c
、SO3R
c
、取代或未取代的C1‑
C
12
烷基、取代或未取代的C2‑
C
12
烯基、取代或未取代的C2‑
C
12
炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，前提是当n、p、以及q为0时，R
17
不是氢；且R
a
、R
b
和R
c
各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C
12
烷基、取代或未取代的C2‑
C
12
烯基、取代或未取代的C2‑
C
12
炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；或其药学上可接受的盐或立体异构体。7.用作抗炎药和抗病毒药的通式I的化合物
其中X选自O和NH；Y选自CO和
–
COCH(CH3)CO
‑
；n和p各自独立地选自0和1，q选自0、1和2；R1、R3、R5、R9、R
11
、以及R
15
各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基和取代或未取代的C2‑
C6炔基；R2选自氢、COR
a
、COOR
a
、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基和取代或未取代的C2‑
C6炔基；R4、R8、R
10
、R
12
和R
16
各自独立地选自氢和取代或未取代的C1‑
C6烷基；R7和R
13
各自独立地选自氢、取代的或未取代的C1‑
C6烷基、取代的或未取代的C2‑
C6烯基和取代的或未取代的C2‑
C6炔基；R6和R
14
各自独立地选自氢、和取代的或未取代的C1‑
C6烷基；或者R6和R7和/或R
13
和R
14
与它们所连接的相应的N原子和C原子一起可形成取代的或未取代的杂环基；R
17
选自氢、COR
a
、COOR
a
、CONHR
b
、COSR
c
、(C＝NR
b
)OR
a
、(C＝NR
b
)NHR
b
、(C＝NR
b
)SR
c
、(C＝S)OR
a
、(C＝S)NHR
b
、(C＝S)SR
c
、SO2R
c
、SO3R
c
、取代或未取代的C1‑
C
12
烷基、取代或未取代的C2‑
C
12
烯基、取代或未取代的C2‑
C
12
炔基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂环基，前提是当n、p、以及q为0时，R
17
不是氢；且R
a
、R
b
和R
c
各自独立地选自氢、取代或未取代的C1‑
C
12
烷基、取代或未取代的C2‑
C
12
烯基、取代或未取代的C2‑
C
12
炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；或其药学上可接受的盐或立体异构体。8.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R3和R4独立地选自氢和取代或未取代的C1‑
C6烷基；优选地，其中R3是异丙基，R4是氢。9.根据任一前述权利要求所述的通式II的化合物，其中R3和R4是甲基。10.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R
11
选自氢和取代或未取代的C1‑
C6烷基；优选地，其中R
11
是甲基或异丁基。11.根据任一前述权利要求所述的通式III的化合物，其中R
11
是甲基，并且n＝1。12.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R1、R5、R9和R
15
独立地选自氢和取代或未取代的C1‑
C6烷基；优选地，其中R1选自仲丁基和异丙基，R5是异丁基，R9是对甲氧基苄基，并且R
15
选自甲基和苄基。13.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R8、R
10
、R
12
和R
16
独立地选自氢和取代或
未取代的C1‑
C6烷基；优选地，其中R8、R
10
和R
12
是甲基，并且R
16
是氢。14.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R6和R
14
独立地选自氢和取代或未取代的C1‑
C6烷基；优选地，其中R6选自氢和甲基，并且R
14
是氢。15.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R7和R
13
独立地选自氢和取代或未取代的C1‑
C6烷基；优选地，其中R7是甲基，R
13
选自氢、甲基、异丙基、异丁基和3
‑
氨基
‑3‑
氧丙基。16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R6和R7和/或R
13
和R<...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：法马马有限公司，
类型：发明
国别省市：