具有降低的心血管作用的避孕组合物制造技术

本案涉及具有降低心血管作用的避孕方法，例如降低的血栓栓塞风险、如降低的静脉血栓栓塞(VTE)风险和降低的主动脉血栓栓塞(ATE)风险。本发明专利技术的方法包括对雌性哺乳动物施加有效量的雌四醇组分与孕激素组分的组合。与当前采用所谓的第二代、第三代或第四代避孕药的可用方法相比，本方法对血栓栓塞具有有利的性质。本方法对血栓栓塞具有有利的性质。

【技术实现步骤摘要】
具有降低的心血管作用的避孕组合物
[0001]本申请是申请日为2019年2月7日的第201980012248.0号专利技术名称为“具有降低的心血管作用的避孕组合物”的中国专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及具有降低的心血管作用的避孕方法，例如降低的血栓栓塞风险，如降低的静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)风险和降低的主动脉血栓栓塞(aortic thromboembolism，ATE)风险。
[0003]本专利技术的方法包括向雌性哺乳动物施用有效量的雌四醇组分与孕激素组分的组合。
[0004]更进一步本文详述，相比于目前所采用所谓第二、第三、第四代避孕药的可行方法，所述方法对于血栓栓塞具有有利的性质。

技术介绍

[0005]第一代复合激素避孕药(Combined Hormonal Contraceptives，CHC)包括超过50μg剂量的雌激素。但研究很快表明这种制剂与无法接受的心血管作用的风险的增加有关，且这取决于雌激素组分的剂量。接下来的研究显示降低雌激素剂量大幅降低该风险，且这导致引入含有少于50μg雌激素的新制剂。然而，低剂量雌激素使得了解到孕激素的特性也可能对血栓栓塞的风险有影响。
[0006]早期孕激素都是衍生自睾酮，且在它们可能的心血管风险的考虑下，使得一组更新的孕激素被发展，其设计旨在降低它们对心血管的不良影响。
[0007]由于它们引入市场的时期，不同种类的CHC被归类成“代”：
[0008]·
第一代(雌酮(estrone))：指的是原始CHC，其包含除了乙炔雌二醇(ethinylestradiol，EE)以外的雌激素，和孕激素，如诺塞甾酮(norethisterone)及炔诺酮(norethindrone)；
[0009]·
第二代(甾烷(gonanes))：指的是1970年代所发展出来的产品，其为乙炔雌二醇和衍生自睾酮的孕激素(最常见的是左炔诺孕酮(levonorgestrel，LNG)和甲基炔诺酮(norgestrel))的组合。对比第一代CHC，第二代对于黄体酮(progesterone)和雄激素受体(androgen receptor)具有更高的亲和性；
[0010]·
第三代：指的是1980年代所发展出来的产品，其包含从左炔诺孕酮(孕二烯酮(gestodene)、去氧孕烯(desogestrel)及诺孕酯(norgestimate))衍生出的孕激素。第三代被预期会有较少的代谢副作用；
[0011]·
第四代：指的是包含抗雄激素孕激素的产品，一般为醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、屈螺酮(drospirenone，DRSP)、地诺孕素(dienogest)和氯地孕酮(chlormadinone)。
[0012]值得注意的是，第四代COC被开发用来提供更好的生活质量。与更早代的COC相比，使用如DRSP的COC确实显示出缓解许多副作用。
[0013]即便VTE是所有复合型口服避孕药(COC)中少见的副作用，其显示出：
[0014]·
与使用第二代COC的女性相比，使用具有30μg乙炔雌二醇的第三代COC的女性在VTE风险上有小量的增加；
[0015]·
对于具有20μg乙炔雌二醇的第三代COC，其相比于包含30μg乙炔雌二醇的那些，在流行病学数据上并没有表示出有较低的VTE风险；
[0016]·
女性曾使用任何COC在第一年间均有过高的VTE风险。相比于第二代COC，第三代COC的相对VTE风险对于额外的案例的数量的影响将因此在女性曾使用COC的第一年是最大的。当为女性首次处方COC以及女性首次使用COC时，应考虑到这一点。
[0017]基于LNG、诺塞甾酮或诺孕酯的CHC的使用者中，第一年中血栓发生风险预估为每10,000女性有5到7例。对于含有屈螺酮的CHC的使用者，血栓发生风险大约为一年期间每10,000名女性有9至12例。
[0018]相比之下，没有怀孕的非CHC使用者的血栓发生风险预估为约一年期间每10000女性有2例。
[0019]因此，复合避孕药的使用与静脉血栓栓塞事件(VTE)的风险升高有关。和非使用者相比，一般认可使用第二代COC使VTE风险为其2倍，使用第三、四代COC使VTE风险为其4倍。与使用特定复合避孕药相关的VTE的绝对风险只能在非常大型流行病学试验中被评估。然而，如欧洲药品管理局(European Medicinal Agency)所要求的，数个VTE风险的替代性标志物可以在较小型的临床设定下被测量以评估风险。
[0020]另外的根据所使用的COC的世代呈现静脉血栓形成风险演化的方式，是通过找到当和未使用口服避孕药(相对风险为1.0)比较的相对风险。许多论文(WHO(1995)Lancet 346,1575
‑
1588；Jick et al.(1995)Lancet 346,1589
‑
1593；Spitzer et al.(1996)BMJ 312,127
‑
132；Vlieg et al.(2009)BMJ 339:b2921；Lidegaard et al.(2009)BMJ 339:b2890；Lidegaard et al.(2011)BMJ 343:d6423)已论及了这个问题，且它们的发现总结在下表中。
[0021] 相对风险无COC1.0第二代COC(左炔诺孕酮)3.2
–
3.5第三代COC(去氧孕烯/孕二烯酮)4.8
–
9.1第四代COC(屈螺酮)4.0
–
6.3
[0022]然而，上述所有方式依赖于采用合成的雌激素(如乙炔雌二醇(EE))的COC。
[0023]特别重要的是雌激素参与肝脏中多种蛋白质合成的调节，例如血管紧张肽原(angiotensinogen)、性激素结合球蛋白(Sex Hormone Binding Globulin，SHBG)、血浆铜蓝蛋白(ceruloplasmin)、皮质类固醇结合球蛋白(Corticosteroid Binding Globulin，CBG)、一些凝血因子、凝血抑制物(coagulation inhibitor)或纤维蛋白溶解标志物。在强雌激素如EE的影响下，这些止血标志物的改变可以共同造成促凝血和抗凝血因子之间的不平衡，这可以增加静脉血栓栓塞(VTE)事件的风险。
[0024]SHBG血浆水平是雌激素对肝脏细胞合成这些蛋白质的影响的可靠的指标。这意味着特定COC所引发的SHBG的水平和该COC相关的VTE风险之间可能存在相关性(Odlind V,et al.；Acta Obstet Gynecol Scand 2002；81:482)。
[0025]尽管需要对足够数量的对象进行的队列研究来评估特定COC的VTE风险，可以测量不同本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其包含10至25mg雌四醇和1至4mg屈螺酮，用于口服避孕药，其中所述组合物的施用不导致止血变化超过正常止血范围的界限。2.根据权利要求1的用于所述用途的组合物，其中所述用途导致所述对象中的心血管效果降低。3.根据权利要求1的用于所述用途的组合物，其中与其它复合型口服避孕药(COC)相比，所述用途导致防止对象中发生静脉血栓栓塞(VTE)和/或发生主动脉血栓栓塞(ATE)的风险增加。4.雌四醇和屈螺酮在制备复合口服避孕药中的用途，所述复合型口服避孕药避免使用所述复合型口服避孕药的对象中超出正常止血范围的界限的止血变化，其中所述复合型口服避孕药包含10至25mg雌四醇和1至4mg屈螺酮。5.根据权利要求4的用途，其导致防止使用复合型口服避孕药的对象中发生与COC的使用有关的静脉血栓栓塞(VTE)和/或主动脉血栓栓塞(ATE)的风险增加。6.根据权利要求4的用途，其导致防止使用复合型口服避孕药的对象发生VTE的风险增加。7.根据权利要求1到6中任一项的用于所述用途的组合物或用途，其中，所述正常止血范围定义为95％的人群落入的预测区间。8.根据权利要求1至7中任一项的用于所述用途的组合物或用途，其中所述止血变化基于以下标记物的任意一或多个确定：SHBG、游离TFPI、游离蛋白
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S和总蛋白
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S、蛋白
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S活性、CBG、血浆铜蓝蛋白、抗凝血酶III、APC抗性、蛋白
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C活性、D
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二聚体、凝血酶原、凝血酶原片...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：埃斯特拉有限责任公司，
类型：发明
国别省市：