镇痛活性化合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物或其药学上可接受的盐用于制备镇痛药物的用途，途，途，

【技术实现步骤摘要】
镇痛活性化合物及其医药用途


[0001]本专利技术镇痛活性化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物物或其药学上可接受的盐用于制备镇痛药物的用途。

技术介绍

[0002]治疗疼痛长期以来一直是一项重大的公共卫生挑战，目前针对疼痛的主要治疗手段是使用阿片类药物，传统阿片类药物可有效缓解疼痛，但服用阿片类药物的患者会产生药物成瘾性并存在用药过量的高风险，在美国，每100,000人中有13.3例死于阿片类药物使用过量。
[0003]吗啡等阿片类药物产生的镇痛作用是由通过G蛋白中的Gi蛋白传导信号产生的，而许多不良反应，包括呼吸抑制和便秘可能通过μ阿片受体(MOR)活化的下游的β
‑
arrestin通路传递信号产生。MOR偏向激动剂可以选择性的激活Gi蛋白通路避免激活β
‑
arrestin通路，实验证实β
‑
arrestin
‑
2敲除的小鼠与野生型小鼠相比，显示吗啡的镇痛效果更好，不容易出现药物耐受性并且导致较少的呼吸抑制和便秘。因此，对MOR特异性并偏向Gi信号通路的激动剂作为治疗药物，是完美镇痛药的新方向。首个μ受体偏向激动剂镇痛新药TRV130注射液，已经在2020年8月被美国FDA批准上市，这对于μ阿片受体偏向激动剂具有里程碑式的意义，但是TRV130临床上仍存在较低的不良反应。
[0004]PZM21是最新发现的一个与现有阿片类镇痛药化学结构完全不同的新骨架分子，实验证明，PZM21能强烈激活Gi/o，仅造成很低的β
‑
arrestin聚集。因此PZM21是一种高效的MOR偏向激动剂，也没有明显的成瘾性。但是PZM21的镇痛活性还有待进一步提高。
[0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术设计合成了一系列式I所示的化合物：
[0007][0008]其中R为氢原子、羟基、C1–
C5烷氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–
C5的直链烷基或支链烷基，n为选自0
–
5的整数，例如0，1，2，3，4，5。
[0009]活性评价结果表明，上述化合物显示出高的镇痛活性和G蛋白通路偏向选择性性，对β
‑
arrestin 2通路无活性。
[0010]基于以上结果，完成本专利技术。
[0011]本专利技术提供由式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
[0012][0013]式I中：R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–
C5的直链烷基或支链烷基，n为0
–
5的整数，例如0，1，2，3，4，5。
[0014]在某些实施方案中，式I中手性碳2的构型为R型或S型。
[0015]在某些实施方案中，式I中R为氢原子、羟基、C1–
C4烷氧基、卤原子或C1–
C4的直链烷基或支链烷基。
[0016]在某些实施方案中，式I中R为氢原子、羟基、C1–
C3烷氧基、卤原子或C1–
C3的直链烷基或支链烷基。
[0017]在某些实施方案中，式I中R为氢原子、羟基、C1–
C2烷氧基、卤原子或C1–
C2的直链烷基或支链烷基。
[0018]在某些实施方案中，式I中R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3
‑
甲基
‑
丁基、2
‑
甲基
‑
丁基、1
‑
甲基
‑
丁基、2,2
‑
二甲基
‑
丙基、1,1
‑
二甲基
‑
丙基、1,2
‑
二甲基
‑
丙基，1
‑
乙基
‑
丙基。
[0019]在某些实施方案中，式I中R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、正丁基或正戊基。
[0020]在某些实施方案中，式I中R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基或正丁基。
[0021]在某些实施方案中，式I中R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基。
[0022]在某些实施方案中，式I中R为氢原子、甲基或乙基。
[0023]在某些实施方案中，式I中R为羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl或Br。
[0024]在某些实施方案中，式I中R为氢原子或甲基。
[0025]在某些实施方案中，式I中R为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
[0026]在某些实施方案中，式I中R为F、Cl或Br。
[0027]在某些实施方案中，式I中R为甲基、乙基、丙基、正丁基或正戊基。
[0028]在某些实施方案中，式I中n为0，1，2，3或4。
[0029]在某些实施方案中，式I中n为0，1，2或3。
[0030]在某些实施方案中，式I中n为0，1或2。
[0031]在某些实施方案中，式I中n为0或1。
[0032]在某些实施方案中，式I所示的化合物具有式Ia、Ib、Ic或Id所示的结构：
[0033][0034]其中，R和n的定义如本专利技术任意实施方案中所述。
[0035]在某些实施方案中，式I所示化合物选自：
[0036][0037]本专利技术还提供含有式I所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂或载体形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂。这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
[0038]本专利技术还提供式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或者含有式I所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备作为镇痛药的药物中的用途。
[0039]本专利技术还提供式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或者含有式I所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备作为μ阿片受体偏向性激动剂的药物中的用途。
[0040]本专利技术还提供式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或者含有式I所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
[0041]本文所用术语“药物组合物”表示含有一种或多种本专利技术所述化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体或赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。这里所述的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R为氢原子、羟基、C1–
C5烷氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–
C5的直链烷基或支链烷基，n为0
–
5的整数，例如0，1，2，3，4，5。2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中手性碳2的构型为R型或S型。3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子、羟基、C1–
C4烷氧基、卤原子或C1–
C4的直链烷基或支链烷基，优选地，R为氢原子、羟基、C1–
C3烷氧基、卤原子或C1–
C3的直链烷基或支链烷基，优选地，R为氢原子、羟基、C1–
C2烷氧基、卤原子或C1–
C2的直链烷基或支链烷基，优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3
‑
甲基
‑
丁基、2
‑
甲基
‑
丁基、1
‑
甲基
‑
丁基、2,2
‑
二甲基
‑
丙基、1,1
‑
二甲基
‑
丙基、1,2
‑
二甲基
‑
丙基或1
‑
乙基
‑
丙基，优选地，R...

【专利技术属性】
技术研发人员：史卫国，张涛，李翔，任凤霞，程京超，于子兴，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：