一种人重组卵泡刺激素注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种人重组卵泡刺激素注射水制剂及其制备方法，其中人重组卵泡刺激素注射剂由包括如下质量体积百分比的原料组成：治疗有效量的人重组卵泡刺激素，稳定剂2～10％，所述稳定剂为质量比3～4：1的乳糖和麦芽糖组成。本发明专利技术通过特定比例的乳糖、麦芽糖作为FSH液体剂中的稳定剂，使其具备了优异的冻融稳定性，能够在5次冻融循环后仍然保持符合应用需要的高稳定性参数，其稳定性水平显著优于同等测试条件下的添加其他稳定剂的人FSH液体制剂，包括目前市面在售的为患者实现给药自由提供了保障，具备市场推广应用价值。价值。

【技术实现步骤摘要】
一种人重组卵泡刺激素注射剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种人重组卵泡刺激素注射剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]卵泡刺激素又称促卵泡激素(Follicle Stimulating Hormone，FSH)，是一种异源二聚体糖蛋白，由非共价结合的α亚基和β亚基组成，α亚基和β亚基单独都不具有生物活性，二者结合在一起引起结构变化，才具有生物活性，其生理功能是促使卵巢(或精巢)发育，促进卵泡(或精子)的生成和释放。
[0003]FSH作为蛋白类物质，在制备成药物制剂过程中稳定性一直是难以攻克的技术难题。通常FSH被制成冻干粉针剂以解决其在水溶液中稳定性差的问题。例如，EP0448146B1披露了一种冻干配制品，其包括用多元羧酸或其盐、优选了柠檬酸和蔗糖来稳定促性腺激素，其中包括FSH。又如EP0618808B1中披露了一种冻干配制品，其利用蔗糖和甘氨酸的组合稳定促性腺激素，其中包括FSH。然而，冻干产品存在以下不便：1)需要在产品制备完成后增加冷冻和干燥的步骤，增加了工艺的成本和控制难度，也增加了蛋白的损失风险；2)需要在使用之前增加复溶的步骤，这增加了需要独自施用该药物的患者的用药难度，也增加了用药不准确的风险。对于需要规律施用FSH的患者(例如为了诱导排卵而接受每日剂量重组人FSH的患者)，尤其是选择自主给药的患者，FSH制剂的易于处理和给药是十分关键的。基于患者现实的需求，即时可用的注射制剂相较于冻干制剂更值得关注。
[0004]目前已有将FSH以单剂量和多剂量的液体形式配制于专用的注射器中形成可即时注射的产品，如其虽然便利了需要规律注射FSH的患者的日常注射需求，但对药剂的稳定性却有更高的要求，尤其是其储存稳定性，原因在于患者的注射需求是连续的，则患者为了保证自身给药的程序完整，将不得不随时携带FSH注射产品(尤其是多剂量产品)根据其工作或生活需要转移储存地点。作为蛋白类药物，完整且规范是冷链运输是被追求的，但要求普通患者在日常转移中提供规范的冷链是苛刻且不合适的，可以预期的是，FSH即时注射产品在施用过程中必然会面临患者多次的取用和存储，进而面对反复升温和降温的过程，则产品的冻融稳定性是产品能够满足患者自主规律施用的关键性质。
[0005]专利CN101272764B中公开了包含甘氨酸和蛋氨酸作为稳定剂的hFSH液体制剂，其能够室温6个月存放时间中表现出良好的稳定性，专利申请CN110433136A中公开了以苯甲醇和苯扎氯铵互配作为防腐剂的rhFSH液体制剂，其具有良好的防腐性能并能够使FSH在37℃下储存9周后保持稳定。专利申请CN113198005A中公开了以氯甲酚作为防腐剂的FSH制剂，其能够提高具有哺乳动物糖基化模式的rFSH在高温下的稳定性。然而，专利技术人在研发过程中发现，现有的FSH液体制剂不足以抵御多次冻融循环，在5次冻融循环后其解离亚基数量上升、蛋白含量显著下降、纯度也会下降，以上结果指示现有的FSH液体制剂可能会在患者的反复携带储存过程中出现不稳定的情况，因而开发出具有良好冻融稳定性FSH液体制
剂，是帮助患者实现给药自由的现实需求。

技术实现思路

[0006]为解决上述与注射水制剂冻融稳定性相关的问题，本专利技术提供了一种人重组卵泡刺激素注射水制剂，它包含以下成分：
[0007]治疗有效量的人重组卵泡刺激素，稳定剂2～10％w/v；
[0008]所述稳定剂为质量比3～4：1的乳糖和麦芽糖组成；
[0009]所述注射水制剂的pH为6.5
‑
7.5。
[0010]进一步地，所述稳定剂为质量比3：1的乳糖和麦芽糖组成。
[0011]进一步地，所述水制剂还包括抗氧剂0.01～0.2％(w/v)，防腐剂0.3～2％(w/v)，非离子表面活性剂0.01～0.2％(w/v)。
[0012]更进一步地，所述抗氧剂选自甲硫氨酸、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠任意一种或多种，优选甲硫氨酸或抗坏血酸；
[0013]所述防腐剂选自间甲酚、苯甲醇、氯甲酚、三氯叔丁醇、苯酚、甲酚任意一种或多种，优选间甲酚或苯甲醇；
[0014]所述非离子表面活性剂选自泊洛沙姆或聚山梨醇酯，优选泊洛沙姆188或聚山梨醇酯20。
[0015]进一步地，所述注射水制剂用缓冲剂调节pH 6.5
‑
7.5；所述缓冲剂选自磷酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐和/或枸橼酸盐。
[0016]更进一步地，所述缓冲剂为磷酸盐；所述磷酸盐选自磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠。
[0017]进一步地，所述注射水制剂包含以下成分：
[0018]人重组卵泡刺激素300
‑
900IU/mL，稳定剂5～8％(w/v)，抗氧剂0.01～0.1％(w/v)，防腐剂0.3～1％(w/v)，非离子表面活性剂0.01～0.1％(w/v)，以及缓冲剂，其调节所述注射水制剂的pH至6.5
‑
7.5。
[0019]更进一步地，所述水制剂包含以下成分：
[0020]人重组卵泡刺激素600IU/mL，稳定剂6％(w/v)，抗氧剂0.01％(w/v)，防腐剂0.3％(w/v)，非离子表面活性剂0.01％(w/v)，以及缓冲剂，其调节所述注射水制剂的pH至6.7
‑
7.3。
[0021]更进一步地，所述水制剂包含以下成分：
[0022]人重组卵泡刺激素600IU/mL，质量比3：1的乳糖和麦芽糖6％(w/v)，甲硫氨酸0.01％(w/v)，间甲酚0.3％(w/v)，泊洛沙姆1880.01％(w/v)，以及作为缓冲剂磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，其调节所述水制剂的pH至6.7
‑
7.3。
[0023]另一方面，本专利技术还提供了一种人重组卵泡刺激素注射剂的方法，它包括如下步骤：
[0024]1)取配方量60
‑
80％的注射用水，依次加缓冲剂、乳糖、麦芽糖、抗氧剂、非离子表面活性剂和防腐剂溶解，得A溶液；
[0025]2)将含有所需治疗有效量人重组卵泡刺激素，加入到溶液A中，补足余量注射用水，搅拌20min以上，得到溶液B；
[0026]3)对溶液B的pH进行检测，根据需要加入缓冲剂以控制其pH在6.7
‑
7.3范围内，经过滤除菌后在经外包装消毒的卡式瓶中进行分装，并将经湿热灭菌的胶塞进行加塞封装，转移至2
‑
8℃冷库存放。
[0027]有益的效果
[0028]本专利技术通过特定比例的乳糖、麦芽糖作为FSH液体剂中的稳定剂，使其具备了优异的冻融稳定性，能够在5次冻融循环后仍然保持符合应用需要的高稳定性参数，其稳定性水平显著优于同等测试条件下的添加其他稳定剂的人FSH液体制剂，包括目前市面在售的为患者实现给药自由提供了保障，具备市场推广应用价值。
[0029]显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种人重组卵泡刺激素注射水制剂，其特征在于：它包含以下成分：治疗有效量的人重组卵泡刺激素，稳定剂2～10％w/v；所述稳定剂为质量比3～4：1的乳糖和麦芽糖组成；所述注射水制剂的pH为6.5
‑
7.5。2.根据权利要求1所述人重组卵泡刺激素注射水制剂，其特征在于：所述稳定剂为质量比3：1的乳糖和麦芽糖组成。3.根据权利要求1所述人重组卵泡刺激素注射水制剂，其特征在于：它还包括抗氧剂0.01～0.2％w/v，防腐剂0.3～2％w/v，非离子表面活性剂0.01～0.2％w/v。4.根据权利要求3所述人重组卵泡刺激素注射用水制剂，其特征在于：所述抗氧剂选自甲硫氨酸、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠任意一种或多种，优选甲硫氨酸或抗坏血酸；所述防腐剂选自间甲酚、苯甲醇、氯甲酚、三氯叔丁醇、苯酚、甲酚任意一种或多种，优选间甲酚或苯甲醇；所述非离子表面活性剂选自泊洛沙姆或聚山梨醇酯，优选泊洛沙姆188或聚山梨醇酯20。5.根据权利要求1所述人重组卵泡刺激素注射水制剂，其特征在于：所述注射水制剂用缓冲剂调节pH 6.5
‑
7.5；所述缓冲剂选自磷酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐和/或枸橼酸盐。6.根据权利要求5所述人重组卵泡刺激素注射水制剂，其特征在于：所述缓冲剂为磷酸盐；所述磷酸盐选自磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠。7.根据权利要求1～6任一项所述人重组卵泡刺激素注射水制剂，其特征在于：它包含如下成分：人重组卵泡刺激素300
‑
900IU/mL，稳定剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭红卫，罗德伦，杨玉婷，
申请(专利权)人：上海景泽生物技术有限公司成都景泽生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：