CHK1抑制剂的合成方法技术

本技术涉及可用于偶联反应的工艺、化合物、组合物和方法。此外，本公开提供了与Chk1抑制剂SRA737相关的新型中间体、物质组合物和方法。法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CHK1抑制剂的合成方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年4月7日提交的美国临时申请号63/006,305的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
[0003]简介
[0004]SRA737是一种杂环状小分子，并且是一种强效的检查点1抑制剂，目前正在作为化疗剂进行临床研究。SRA737的结构是：
[0005][0006]SRA737也以其IUPAC名称：5
‑
[[4
‑
[[吗啉
‑2‑
基]甲基氨基]‑5‑
(三氟甲基)
‑2‑
吡啶基]氨基]吡嗪
‑2‑
甲腈而闻名。SRA737的现有常规合成在美国专利号9,663,503中有描述，该专利通过引用整体并入本文。
[0007]SRA737和类似杂环状化合物的合成目前采用需要高负载的金属配合物作为催化剂和有机膦化合物作为配体的交叉偶联反应。虽然这些反应对于快速构建分子复杂性至关重要，但它们会在中间体和最终的活性药物成分(API)产品中产生不希望的杂质，这些杂质常常难以纯化。此外，这些反应需要仔细的准备和常常苛刻的反应条件，诸如升高的温度和压力，这会不希望地增加制造成本。
[0008]由于SRA737的分子复杂性，它的工业规模制造可能是一个具有挑战性的过程。多步合成、纯化和废物管理的要求常常导致中间体和最终产品的收率低。因此，非常需要用于大规模制造SRA737和相关杂环状小分子的简洁且操作简单的合成方法。对这样的在工业规模上生产杂环状化合物(例如SRA737)的改进合成方法有很高的需求，该方法具有改进的原子经济性、废物管理和纯化过程以降低制造成本。

技术实现思路

[0009]本公开提供了新型化合物、组合物以及制备此类化合物和组合物的方法。
[0010]在一些实施方案中，本文公开的化合物是SRA737的新型合成中间体。在一些实施方案中，化合物是SRA737的受保护形式，即，该化合物被保护有机基团掩蔽，该保护有机基团在暴露于适当条件时被去除从而产生SRA737。
[0011]在一些实施方案中，本公开提供了新型组合物、化合物和溶剂化物，其包含非常低浓度的钯杂质。在一些实施方案中，化合物是活性药物成分(API)化合物。
[0012]在一些实施方案中，本公开提供了新型组合物、化合物和溶剂化物，其包含非常低浓度的作为杂质的其他有机化合物，即来自SRA737的全合成中的给定反应或到给定点的累积反应的副产物。
[0013]在一些实施方案中，本公开提供了新型合成中间体和SRA737，或SRA737的受保护形式，其基本上不含作为杂质的钯和其他有机分子。
[0014]在一些实施方案中，本公开提供了一种或多种本文公开的化合物的组合物，该组合物基本上不含作为杂质的钯和其他有机分子。
[0015]在一些实施方案中，本公开提供了包含新型合成中间体化合物和/或SRA737，或SRA737的受保护形式的组合物，该组合物基本上不含作为杂质的钯和其他有机分子。
[0016]在一些实施方案中，本文公开的化合物是新型溶剂化物。在一些实施方案中，本文公开的化合物是新型二甲基甲酰胺(DMF)溶剂化物。在一些实施方案中，本文公开的化合物是新型结晶固体。在一些实施方案中，本文公开的化合物是基本上不含作为杂质的钯和其他有机分子的新型结晶固体。
[0017]在一些实施方案中，本公开提供了包含一种或多种化合物或溶剂化物的药物组合物。
[0018]在一些实施方案中，本公开提供了一种药盒，其包含一种或多种本文公开的化合物，或一种或多种如本文公开的组合物。
[0019]在一些实施方案中，本公开提供了向需要化疗的受试者施用至少一种本文所述的化合物的方法。
[0020]在一些实施方案中，本公开提供了制造新型化合物、组合物和溶剂化物的方法。
[0021]以下将进一步详细描述这些和其他实施方案。
附图说明
[0022]图1示出了SRA737的全合成。
[0023]图2示出了式II化合物的结晶固体形式的X射线粉末衍射图(XRPD)。
[0024]图3示出了式II化合物的结晶固体形式的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
[0025]图4示出了式II化合物的结晶固体形式的热重分析(TGA)。
[0026]图5示出了式X化合物的结晶固体形式的X射线粉末衍射图(XRPD)。
[0027]图6示出了式VIII化合物的结晶固体形式的X射线粉末衍射图(XRPD)。
[0028]图7示出了式IX化合物盐的结晶固体形式的X射线粉末衍射图(XRPD)。
[0029]图8示出了式IX化合物盐的结晶固体形式的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
[0030]详细描述
[0031]定义
[0032]在本文的专利说明书和权利要求书中使用的各种术语定义如下。本文未定义的所有技术和科学术语具有本专利技术所属领域中的普通技术人员通常所理解的含义。
[0033]“LvG”或“离去基团”具有在合成有机化学中通常与其相关的含义并且是指能够通过共价键断裂被亲核试剂从分子中置换的原子或有机基团。示例性离去基团包括但不限于：F、Cl、Br、I、OTs(
‑
OSO2C6H4CH3)、OMs(
‑
OSO2CH3)、ONs(SO2C6H4NO2)、OTf(
‑
OSO2CF3)、N
2+
、H2O
+
、碳酸酯(
‑
OCO2R)、酯(
‑
OCOR)、酸(
‑
OCOH)和酸酐(
‑
OCO2COR)。
[0034]“基本上纯化或不含杂质”是指这样的混合物，其中一个感兴趣的小有机分子远远超过作为杂质的矿物质、金属和/或其他有机小分子的量，并且按干重计的至少95％，诸如按干重计的至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％是感兴趣的有机小分
子。
[0035]应当理解，在本文所述的一些程序期间可能需要保护某些反应性基团或取代基(例如氨基)。任何方便的保护和脱保护方法和化学物质都可以与此类反应性基团或取代基结合使用。“氨基保护基”是指可以与反应性氨基共价连接以阻断不希望的反应并且能够使用脱保护方法从氨基中选择性去除的有机基团。保护基的选择和使用以及用于安装和去除保护基的反应条件包括Greene
′
s Protective Groups in OrganicSynthesis，第4版，John Wiley&Sons，New York，2007中描述的那些，该文献的公开内容通过引用整体并入本文。示例性氨基保护基包括但不限于TMS、TBDMS、TBDPS、Ms、Ns、Tf、Fmoc、Boc、Cbz、Troc、Alloc、乙酰基(包括其中R＝甲基的乙酰胺或其中R＝三氟甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物：其中R1选自：C1‑
12
烷基、取代的C1‑
12
烷基、C1‑
12
烯基、取代的C1‑
12
烯基、C1‑
12
炔基、取代的C1‑
12
炔基、C1‑
12
烷氧基、取代的C1‑
12
烷氧基、C3‑8环烷基、取代的C3‑8环烷基、C3‑8杂环烷基、取代的C3‑8杂环烷基、C1‑
12
氨基、C1‑
12
取代的氨基、苯基、取代的苯基、C3‑8杂芳基和取代的C3‑8杂芳基；并且其中所述化合物是二甲基甲酰胺(DMF)溶剂化物。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为C1‑
12
烷氧基或取代的C1‑
12
烷氧基。3.如权利要求1所述的化合物，其中R1为C1‑
12
烷基或取代的C1‑
12
烷基。4.如权利要求1所述的化合物，其中R1为C3‑8杂环烷基或C3‑8杂芳基。5.如权利要求1所述的化合物，其中R1为
‑
OC(CH3)3。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其基本上是纯化的并且是结晶的。7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体和/或N
‑
氧化物，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过1mol％的作为杂质的一种或多种钯化合物。9.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过0.5mol％的作为杂质的一种或多种钯化合物。10.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过0.1mol％的作为杂质的一种或多种钯化合物。11.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过0.05mol％的作为杂质的一种或多种钯化合物。12.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过0.01mol％的作为杂质的一种或多种钯化合物。13.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过0.005mol％的作为杂质的一种或多种钯化合物。14.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过0.001mol％的作为杂质的一种或多种钯化合物。15.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过1mol％的作为杂质的一种或多种有机化合物。16.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过0.5mol％的作为杂质
的一种或多种有机化合物。17.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过0.1mol％的作为杂质的一种或多种有机化合物。18.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过0.05mol％的作为杂质的一种或多种有机化合物。19.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过0.01mol％的作为杂质的一种或多种有机化合物。20.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过0.005mol％的作为杂质的一种或多种有机化合物。21.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过0.001mol％的作为杂质的一种或多种有机化合物。22.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过1mol％的一起作为杂质的一种或多种有机化合物和一种或多种钯化合物。23.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过0.5mol％的一起作为杂质的一种或多种有机化合物和一种或多种钯化合物。24.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过0.1mol％的一起作为杂质的一种或多种有机化合物和一种或多种钯化合物。25.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过0.05mol％的一起作为杂质的一种或多种有机化合物和一种或多种钯化合物。26.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过0.01mol％的一起作为杂质的一种或多种有机化合物和一种或多种钯化合物。27.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过0.005mol％的一起作为杂质的一种或多种有机化合物和一种或多种钯化合物。28.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述组合物包含不超过0.001mol％的一起作为杂质的一种或多种有机化合物和一种或多种钯化合物。29.如权利要求7
‑
28中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于肠胃外施用。30.如权利要求7
‑
28中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于静脉内施用。31.如权利要求7
‑
28中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于皮下施用。32.如权利要求7
‑
28中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于肠内施用。33.如权利要求32所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于经口施用。34.一种用于制备权利要求1
‑
6中任一项所述的溶剂化物的方法，所述方法包括使所述溶剂化物从包含式I化合物、水和二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中结晶。
35.一种式II：化合物的结晶固体形式。36.如权利要求35所述的固体形式，其具有包含以2
‑
θ计的在约12.9
°
、约18.1
°
、约20.6
°
、约21.6
°
、约22.3
°
、约26.5
°
和27.8
°
处的峰的X射线粉末衍射图。37.如权利要求35所述的固体形式，其具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图。38.如权利要求35
‑
37中任一项所述的固体形式，其具有包括在约215.1℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热分析图。39.如权利要求35
‑
38中任一项所述的固体形式，其具有基本上如图3所示的差示扫描量热法(DSC)热分析图。40.如权利要求35
‑
39中任一项所述的固体形式，其具有基本上如图4所示的热重分析(TGA)。41.如权利要求35
‑
40中任一项所述的固体形式，其基本上是纯化的。42.一种式VIII：化合物的结晶固体形式。43.如权利要求42所述的固体形式，其具有包含以2
‑
θ计的在约7.8
°
、约10.5
°
、约12.1
°
、约16.0
°
、约16.8
°
、约17.0
°
、约17.7
°
、约18.0
°
、约20.5
°
、约21.0
°
、约21.9
°
、约24.3
°
、约25.2
°
、约26.1
°
1、约27.0
°
、约32.3
°
和约36.0
°
处的峰的X射线粉末衍射图。44.如权利要求42所述的固体形式，其具有基本上如图6所示的X射线粉末衍射图。45.如权利要求42
‑
44中任一项所述的固体形式，其基本上是纯化的。46.一种式IX化合物盐的结晶固体形式：47.如权利要求46所述的固体形式，其具有包含以2
‑
θ计的在约5.9
°
、约11.3
°
、约11.8
°
、约14.5
°
、约14.8
°
、约17.8
°
、约18.4
°
、约18.7
°
、约19.0
°
、约19.3
°
、约20.2
°
、约20.6
°
、约20.9
°
、约21.2
°
、约21.7
°
、约23.0
°
、约23.7
°
、约24.0
°
、约24.4
°
和约24.7
°
处的峰的X射线粉末衍射图。
48.如权利要求46所述的固体形式，其具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图。49.如权利要求46
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：M施维伯，T罗斯纳，D赵，R米勒，R杜利纳，M胡莫拉，SE戈特施林，
申请(专利权)人：塞拉肿瘤学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：