喹啉胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本公开涉及喹啉胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的喹啉胺类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为miRNA调节剂的用途和在制备用于治疗通过调节miRNA水平而改善的疾病或病况的药物中的用途。或病况的药物中的用途。或病况的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
喹啉胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用


[0001]本公开属于医药领域，涉及一种喹啉胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的喹啉胺类化合物、其制备方法、含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为miRNA调节剂的用途和在制备用于治疗通过调节miRNA水平而改善的疾病或病况的药物中的用途。

技术介绍

[0002]MicroRNA(miRNA)是一类由内源基因编码的长度约为22个核苷酸的非编码单链RNA分子，它们在动植物中参与转录后基因表达调控。每个miRNA可以有多个靶基因，而几个miRNA也可以调节同一个基因。利用这种复杂的网络可以对靶基因进行精准的调控。miR
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124在全身各组织有广泛表达，尤其在脑部组织中高表达。研究表明，过表达miR
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124可促进激活的巨噬细胞
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小胶质细胞向静态转变，从而抑制自身免疫疾病脑脊髓炎(Ponomarev ED et.al,Nat Med,2011；17:67
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70)。另外，miR
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124可促进巨噬细胞向M2型转化，从而发挥抗炎作用(Veremeyko T,et.al,Plos One,2013；8:e81774)。miR
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124也影响T细胞分化，miR
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124处理的T细胞IFN
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γ和TNFα水平都有所下降。过表达miR
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124通过下调STAT3蛋白，进而减少炎症细胞因子IL
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17的表达，抑制Th17细胞的分化发挥抗炎作用(Wei J et.al,Cancer Res,2013；73:3913
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3926)。有统计研究报道，在小儿溃疡性结肠炎中miR
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124的水平远低于健康人，暗示上调miR
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124或可抑制肠道炎症反应(Koukos G et.al,Gastroenterology,2013；145:842
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852)。另外，Nakamachi团队发现，相比于骨关节炎病人，类风湿关节炎病人的滑膜细胞中miR
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124显著下调(Nakamachi,Y,et.al,Arthritis Rheum,2009；60:1294
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1304)。以上研究表明，发展一种新型的小分子药物，通过上调miR
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124，可以用于有效地治疗相关炎症疾病。
[0003]炎症是免疫系统对局部感染或者组织损伤的一种保护性反应，严重的炎症反应可以损伤肌体。炎症反应的一般表现为疼痛、发热、发红、肿胀和功能丧失。炎性疾病包含多种情形，它包括与自身免疫有关的炎性疾病、中枢神经系统(CNS)中的炎性疾病、关节中的炎性疾病、消化道中的炎性疾病和皮肤中的炎性疾病等。炎性肠病(IBD)和类风湿性关节炎(RA)是两种最常见的炎性疾病，受到了人们广泛地关注。
[0004]炎性肠病是一种特发性肠道炎症性疾病，临床表现腹泻、腹痛，甚至可有血便。目前IBD病因和发病机制尚未完全明确,已知肠道黏膜免疫系统异常反应所导致的炎症反应在IBD发病中起重要作用，环境、遗传、感染和免疫因素等多因素都可能导致该疾病。IBD通常是指溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，溃疡性结肠炎是结肠黏膜层和黏膜下层连续性炎症，疾病通常先累及直肠，逐渐向全结肠蔓延，克罗恩病可累及全消化道，为非连续性全层炎症，最常累及部位为末端回肠、结肠和肛周。IBD通常表现为过多的免疫细胞侵染肠道粘膜，T细胞亚群包括Th17、Th1和Treg的失衡，过度激活的巨噬细胞和树突细胞。目前已上市或正在临床实验的药物包含减弱炎症反应的JAK抑制剂、TNFα抗体，抑制Th1和Th17分化的IL
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12、IL
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23的抗体，阻断炎症细胞浸润的整合素α4β7抗体等。
[0005]类风湿关节炎是一种影响关节内膜组织(被称为滑膜)的系统性炎性疾病，其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累，可以导致关节畸形及功能丧失。炎症细胞因子(像肿瘤坏死因子TNFα、白细胞介素IL
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1和IL
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6)在类风湿关节炎(RA)的发病机理中起重要作用。通常使用缓解疾病的抗风湿类小分子药品(DMARD)或者TNFα抑制剂之类的生物药来治疗。然而，这些药物的应答患者通常在使用几年后变成无应答的。因此，需要发展新型作用机理的疗效好并可以长期安全使用的治疗方法。
[0006]公开的相关专利申请包括WO2010143169A2、WO2015001518A1、WO2016009065A2、WO2017158201A1和WO2020127843A1等。

技术实现思路

[0007]本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
[0008][0009]其中：
[0010]G为N原子或CR
2a
；
[0011]R1选自烷基、环烷基、杂环基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
[0012]各个R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基和氨基；
[0013]各个R3相同或不同，且各自独立地选自卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0014]或者其中的两个相邻的R3和相连的苯环上的碳原子形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基和氰基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
[0015]R4选自氢原子、烷基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氨基和氰基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
[0016]R
2a
选自氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基和氨基；
[0017]m为0、1、2或3；且
[0018]p为1、2、3或4。
[0019]在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(I
‑
1)所示的化合物或其可药用的盐：
[0020][0021]其中：
[0022]G、R1～R3、m和p如通式(I)中所定义。
[0023]在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(I
‑
2)或通式(I<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：其中：G为N原子或CR
2a
；R1选自烷基、环烷基、杂环基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；各个R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基和氨基；各个R3相同或不同，且各自独立地选自卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者其中的两个相邻的R3和相连的苯环上的碳原子形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基和氰基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；R4选自氢原子、烷基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、羟基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氨基和氰基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；R
2a
选自氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基和氨基；m为0、1、2或3；且p为1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(I
‑
1)所示的化合物或其可药用的盐：其中：G、R1～R3、m和p如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(I
‑
2)或通式(I
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3)所示的化合物或其可药用的盐：
选自C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基和3至6元环烷基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1‑6烷基；优选地，R2为氢原子。10.根据权利要求1至4、8、9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R3相同或不同，且各自独立地为卤素或C1‑6烷基；优选地，R3为卤素。11.根据权利要求1、4至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R4为氢原子或3至8元杂环基；其中所述的3至8元杂环基被选自羟基和羧基中的一个或多个相同或不同的取代基取代。12.根据权利要求1、4至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R4选自氢原子、13.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：14.一种通式(I
‑
2A)或(I
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3A)所示的化合物或其盐：
其中：R和R5相同或不同，且各自独立地选自烷基、环烷基或杂环基；优选地，R为C1‑6烷基；R5为C1‑6烷基；G、R1～R3、m和p如通式(I)中所定义。15.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其为如下化合物：16.一种制备根据权利要求2所述的通式(I
‑
1)所示的化合物或其可药用的...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨方龙，贾敏强，王伟民，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：