尼可地尔片剂及其制备方法技术

本公开提供一种尼可地尔片剂及其制备方法。具体地，所述尼可地尔片剂的制备方法，包括：将尼可地尔和辅料混合压片，得到尼可地尔片剂；对所述尼可地尔片剂进行冷冻真空干燥。本公开提供的尼可地尔片剂及其制备方法，通过冷冻真空干燥对尼可地尔片剂进行干燥，干燥后的产品含水量不高于0.5％，有利于长期贮存，确保产品的杂质含量处于较低的水平，能够延长尼可地尔的保存期限，满足对尼可地尔片剂的长期稳定性的需求。稳定性的需求。

【技术实现步骤摘要】
尼可地尔片剂及其制备方法


[0001]本公开涉及医药
，尤其涉及一种尼可地尔片剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]尼可地尔，化学名为N
‑
(2
‑
羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，是首个用于临床的ATP敏感的钾离子通道开放剂。临床研究证实，尼可地尔适用于各类型心绞痛，包括劳力型心绞痛和痉挛性心绞痛，而且能显著减少心血管事件的发生风险，改善预后。然而，尼可地尔的稳定性较差，难以长时间保存。

技术实现思路

[0003]有鉴于此，本公开的目的在于提出一种尼可地尔片剂及其制备方法。
[0004]基于上述目的，第一方面，本公开提供了一种尼可地尔片剂的制备方法，包括：
[0005]将尼可地尔和辅料混合压片，得到尼可地尔片剂；
[0006]对所述尼可地尔片剂进行冷冻真空干燥。
[0007]进一步地，所述辅料包括十八醇，所述十八醇在尼可地尔片剂中的质量含量是2％～6％。
[0008]进一步地，所述十八醇在尼可地尔片剂中的质量含量是3.5％～4.5％。
[0009]进一步地，所述辅料还包括甘露醇，所述甘露醇在尼可地尔片剂中的质量含量是75.8％～79.8％。
[0010]进一步地，所述冷冻真空干燥的步骤，包括：
[0011](1)在
‑
15℃～
‑
20℃的温度下，保温4～5小时，进行预冻；
[0012](2)在15～30Pa的真空度，0℃的温度下，保温9～11小时；接着逐步提高温度至4℃～6℃，保温4～6小时；
[0013](3)在15～30Pa的真空度，10℃～15℃的温度下，保温12～18小时。
[0014]进一步地，在步骤(1)之前，还包括：
[0015]在
‑
1℃～1℃的温度下，保持0.5～1.0h。
[0016]进一步地，在步骤(2)中，逐步提高温度至4℃～6℃的时间为3～5小时。
[0017]进一步地，在步骤(2)和步骤(3)中，在抽真空的同时掺入气体，使得所述真空度在15～30Pa之间。
[0018]进一步地，所述尼可地尔片剂置于防水容器中进行冷冻真空干燥，并于冷冻真空冻干箱中完成封装。
[0019]第二方面，本公开还提供前述任一所述的制备方法得到的尼可地尔片剂。
[0020]从上面所述可以看出，本公开提供的尼可地尔片剂及其制备方法，通过冷冻真空干燥对尼可地尔片剂进行干燥，干燥后的产品含水量不高于0.5％，有利于长期贮存，确保产品的杂质含量处于较低的水平，能够延长尼可地尔的保存期限，满足对尼可地尔片剂的长期稳定性的需求。
具体实施方式
[0021]为使本公开的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本公开进一步详细说明。
[0022]需要说明的是，除非另外定义，本公开实施例使用的技术术语或者科学术语应当为本公开所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本公开实施例中使用的“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现该词前面的元件或者物件涵盖出现在该词后面列举的元件或者物件及其等同，而不排除其他元件或者物件。
[0023]通过对主药尼可地尔的理化性质、制剂的稳定性的研究，本申请的专利技术人发现水分是影响尼可地尔稳定性的关键因素。其中，水分主要有两个来源，(1)外界环境中的水分；(2)原辅料中引入的水分。对于环境中的水分，虽然可以控制在一定范围内，但是不能完全去除。原辅料自身含有水分，例如玉米淀粉，2020版《中国药典》规定干燥失重14％以下均符合规定，虽然可以在生产前将其通过干燥除去，但是涉及的种类较多，操作繁琐，同时增大控制微生物含量的难度。
[0024]此外，传统去除水分的方法有火焰、热风、蒸气、电加热以及微波干燥等，无一例外，均会产生一定热量。由于原料自身性质，温度25℃以上就会产生聚合物杂质，温度越高聚合物产生越快、杂质越大；另外辅料，例如十八醇的熔点在56℃～58℃，难以耐高温。
[0025]鉴于此，第一方面，本公开提供一种尼可地尔片剂的制备方法。
[0026]具体地，所述制备方法，包括：
[0027]将尼可地尔和辅料混合压片，得到尼可地尔片剂。需要说明的是，混合压片采用本领域的常规方法，这里不做具体限定。
[0028]其中，辅料可以包括十八醇、甘露醇、羧甲基纤维素钙、淀粉和硬脂酸钙中的一者或多者。可选地，所述淀粉可以是玉米淀粉。
[0029]对所述尼可地尔片剂进行冷冻真空干燥。这里，冷冻真空干燥方法是在低温、真空环境中除去物质中的自由水和一部分的吸附于固体晶格间隙中的结合水。这样的干燥方法可以降低高温对于尼可地尔和辅料的影响，减少杂质的产生，提高产品的质量。
[0030]由此可见，通过冷冻真空干燥对尼可地尔片剂进行干燥，干燥后的产品含水量不高于0.5％，有利于长期贮存，确保产品的杂质含量处于较低的水平，能够延长尼可地尔的保存期限，满足对尼可地尔片剂的长期稳定性的需求。
[0031]可选地，冷冻真空干燥过桯一般分三步进行，即预冻结、升华干燥(或称第一阶段干燥)、解析干燥(或称第二阶段干燥)。
[0032]与传统的溶液冻干不同，固体制剂冷冻真空干燥具有其特殊性及复杂性，固体制剂本身水分相对于溶液水分较少，本身质密，易破损，增加了冷冻真空干燥的难度。
[0033]本公开的专利技术人经过大量实验，发现辅料中的十八醇在处方中的占比对冷冻真空干燥工艺、药品溶出具有较大的影响。
[0034]可选地，所述辅料包括十八醇，所述十八醇在尼可地尔片剂中的质量含量是2％～6％，例如2.0％、2.7％、3.2％、3.5％、3.8％、4.0％、4.3％、4.5％、5.1％、6.0％。这里，若十八醇占比太小，例如小于2％，则不利于片剂成型，冷冻真空干燥过程中容易裂片，不利于样品稳定；若十八醇占比太大，例如大于6％，则压片过程中容易黏冲、不利于成型，冷冻干燥过程中，水分不容易散失，且由于其疏水作用不利于片剂崩解，进而影响溶出。
[0035]可选地，所述十八醇在尼可地尔片剂中的质量含量是3.5％～4.5％，例如4％。这样的比例范围，对制剂成型、体外溶出、冷冻干燥结果及尼可地尔片制剂稳定性综合效果更优。
[0036]可选地，所述辅料还包括甘露醇，所述甘露醇在尼可地尔片剂中的质量含量是75.8％～79.8％。
[0037]作为一个示例，辅料包括十八醇、甘露醇、羧甲基纤维素钙、淀粉和硬脂酸钙。按质量份，尼可地尔片剂包括2％～6％十八醇、75.8％～79.8％甘露醇、2％～4％羧甲基纤维素钙、3％～5％淀粉、1％～1.5％硬脂酸钙以及9.5％～10.5％的尼可地尔。
[0038]除辅料中的十八醇之外，本公开的专利技术人还发现冷冻真空干燥的工艺参数对于片剂的完整性以及水分的去除效果同样具有重要影响。不恰当的工艺参数，将导致片剂裂片、无法有效脱水等问题。
[0039]在一些可选地实施例中，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种尼可地尔片剂的制备方法，包括：将尼可地尔和辅料混合压片，得到尼可地尔片剂；对所述尼可地尔片剂进行冷冻真空干燥。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述辅料包括十八醇，所述十八醇在尼可地尔片剂中的质量含量是2％～6％。3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述十八醇在尼可地尔片剂中的质量含量是3.5％～4.5％。4.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述辅料还包括甘露醇，所述甘露醇在尼可地尔片剂中的质量含量是75.8％～79.8％。5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述冷冻真空干燥的步骤，包括：(1)在
‑
15℃～
‑
20℃的温度下，保温4～5小时，进行预冻；(2)在15～30Pa的真空度，0℃的温度下，保温9～1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张建立，谢亚，张钧，李瑞兰，陈红燕，昶国平，解玉红，
申请(专利权)人：北京四环科宝制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：