一类喹喔啉衍生物及其制备和用途制造技术

本发明专利技术提供了喹喔啉衍生物及其制备和用途。具体地，本发明专利技术提供了一种如下所示的式I化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体、外消旋体、氘代衍生物、溶剂合物或水合物、代谢物或前药。本发明专利技术的化合物具有优异活性的PGK1激酶抑制活性。合物具有优异活性的PGK1激酶抑制活性。合物具有优异活性的PGK1激酶抑制活性。

【技术实现步骤摘要】
一类喹喔啉衍生物及其制备和用途


[0001]本专利技术属于医药领域。具体涉及一类喹喔啉衍生物及其制备和用途。

技术介绍

[0002]Warburg效应是肿瘤细胞重要的特征之一，其代表了肿瘤细胞对葡萄糖的利用方式由氧化磷酸化到糖酵解的转变。正常细胞是通过线粒体氧化磷酸化途径获得ATP能量，而肿瘤细胞处于失控的分裂增殖中，对能量的需求尤为旺盛。即使在氧浓度正常的情况下，快速增值的肿瘤细胞依然会优先选择无氧酵解的途径获得能量。肿瘤代谢途径的改变被认为是肿瘤发生和发展的重要的驱动力之一。
[0003]磷酸甘油酸激酶1(phosphoglycerate kinase 1，PGK1)是糖酵解途径中的关键代谢酶，它催化1,3
‑
二磷酸甘油酯(1,3
‑
BPG)转变成3
‑
磷酸甘油酯(3
‑
PG)并生成糖酵解途径中的第一个ATP，在细胞能量代谢中发挥着重要功能。近年来研究结果表明，PGK1与肿瘤的发生发展密切相关。2016年一项研究表明，肝癌病人的严重程度与其中PGK1蛋白的表达量正相关。敲减pgk1基因后，肝癌细胞株的糖酵解能力下降，产能减少，细胞的增殖受到抑制，成瘤能力减弱。结果提示PGK1可能成为肝癌治疗中的一个分子靶标。同时，PGK1与多种恶性肿瘤的多药耐药现象相关。例如，PGK1是乳腺癌患者生存率低的预测因子，也是紫杉醇治疗耐药的一种新的预后生物标志物。不仅如此，PGK1在胰腺癌、结直肠癌、神经母细胞瘤、脑胶质瘤等多种其它恶性肿瘤中的表达也显著上调。由此可见，靶向PGK1可能是恶性肿瘤治疗的有效策略。
[0004]尽管靶向PGK1抑制剂的研究在恶性肿瘤治疗上具有很大的潜力，但是PGK1抑制剂研究尚处于起步阶段。
[0005]综上所述，本领域迫切需要开发一类新的靶向PGK1抑制剂

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的就是提供一类新的靶向PGK1抑制剂。
[0007]在本专利技术的第一方面，提供了一种式I化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体、外消旋体、氘代衍生物、溶剂合物或水合物、代谢物或前药；
[0008][0009]其中，
[0010]X选自下组：N或CH；
[0011]A选自下组：不存在(化学键)、取代或未取代的C1
‑
C3亚烷基、
[0012]R
a
选自下组：H、取代或未取代的C1
‑
C3烷基；
[0013]R1和R2各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1
‑
C6烷基(较佳地，C1
‑
C3烷基)、卤素(较佳地，为Cl)、氰基、N(R
c
)2、未取代或被一个或多个R
s1
所取代的C6
‑
C10芳环、未取代或被一个或多个R
s1
所取代的5
‑
10元杂芳环；
[0014]R
s1
各自独立地选自下组：卤素、取代或未取代的C1
‑
C3烷基、氰基；
[0015]R
b
选自下组：H、未取代或被一个或多个R
s2
所取代的C1
‑
C6烷基(较佳地，C1
‑
C3烷基)、
[0016]R
c
各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1
‑
C3烷基；
[0017]R
s2
各自独立地选自下组：羟基、取代或未取代的C1
‑
C3烷氧基、卤素、取代或未取代的C1
‑
C3烷基、氰基；
[0018]R3选自下组：H、取代或未取代的C1
‑
C6烷基(较佳地，C1
‑
C3烷基)、N(R
d
)2；
[0019]R
d
各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1
‑
C3烷基；
[0020]R4选自下组：未取代或被一个或多个R
s3
所取代的C1
‑
C6(较佳地，C1
‑
C3烷基)、未取代或被一个或多个R
s3
所取代的C4
‑
C10环烷基、未取代或被一个或多个R
s3
所取代的4
‑
10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R
s3
所取代的C6
‑
C10芳基、未取代或被一个或多个R
s3
所取代的5
‑
10元杂芳基；
[0021]R
s3
各自独立地选自下组：羟基、取代或未取代的C1
‑
C3烷基、卤素、取代或未取代的C1
‑
C3烷基酰基、取代或未取代的C1
‑
C3烷氧基、取代或未取代的C1
‑
C3卤代烷基、取代或未取代的C1
‑
C3羟基烷基；
[0022]除非特别说明，所述的取代是指基团中一个或多个氢任选地被选自下组的取代基取代：羟基、卤素、C1
‑
C3烷基、C1
‑
C3卤代烷基、氨基(
‑
NH2)、
‑
N(C1
‑
C3烷基)2、
‑
NH(C1
‑
C3烷基)、氰基。
[0023]在另一优选例中，X为CH。
[0024]在另一优选例中，A为
[0025]在另一优选例中，R
a
选自下组：H、C1
‑
C3烷基。
[0026]在另一优选例中，R
a
选自下组：H、甲基。
[0027]在另一优选例中，A选自下组：不存在或其中，R
a
选自下组：H、C1
‑
C3烷基。
[0028]在另一优选例中，A为其中，R
a
选自下组：H、C1
‑
C3烷基。
[0029]在另一优选例中，A选自下组：不存在、
‑
NH
‑
、
‑
N(CH3)
‑
。
[0030]在另一优选例中，A选自下组：
‑
NH
‑
、
‑
N(CH3)
‑
。
[0031]在另一优选例中，R1和R2是不同的基团。
[0032]在另一优选例中，R1和R2中的至少一个为卤素(如Cl)。
[0033]在另一优选例中，R1为卤素。
[0034]在另一优选例中，R1和R2各自独立地选自下组：卤素、
[0035]在另一优选例中，R1和R2之一为卤素，另一个为
[0036]在另一优选例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、光学异构体、外消旋体、氘代衍生物、溶剂合物或水合物、代谢物或前药；其中，X选自下组：N或CH；A选自下组：不存在(化学键)、取代或未取代的C1
‑
C3亚烷基、R
a
选自下组：H、取代或未取代的C1
‑
C3烷基；R1和R2各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1
‑
C6烷基(较佳地，C1
‑
C3烷基)、卤素(较佳地，为Cl)、氰基、N(R
c
)2、未取代或被一个或多个R
s1
所取代的C6
‑
C10芳环、未取代或被一个或多个R
s1
所取代的5
‑
10元杂芳环；R
s1
各自独立地选自下组：卤素、取代或未取代的C1
‑
C3烷基、氰基；R
b
选自下组：H、未取代或被一个或多个R
s2
所取代的C1
‑
C6烷基(较佳地，C1
‑
C3烷基)、R
c
各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1
‑
C3烷基；R
s2
各自独立地选自下组：羟基、取代或未取代的C1
‑
C3烷氧基、卤素、取代或未取代的C1
‑
C3烷基、氰基；R3选自下组：H、取代或未取代的C1
‑
C6烷基(较佳地，C1
‑
C3烷基)、N(R
d
)2；R
d
各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1
‑
C3烷基；R4选自下组：未取代或被一个或多个R
s3
所取代的C1
‑
C6(较佳地，C1
‑
C3烷基)、未取代或被一个或多个R
s3
所取代的C4
‑
C10环烷基、未取代或被一个或多个R
s3
所取代的4
‑
10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R
s3
所取代的C6
‑
C10芳基、未取代或被一个或多个R
s3
所取代的5
‑
10元杂芳基；R
s3
各自独立地选自下组：羟基、取代或未取代的C1
‑
C3烷基、卤素、取代或未取代的C1
‑
C3烷基酰基、取代或未取代的C1
‑
C3烷氧基、取代或未取代的C1
‑
C3卤代烷基、取代或未取代的C1
‑
C3羟基烷基；除非特别说明，所述的取代是指基团中一个或多个氢任选地被选自下组的取代基取代：羟基、卤素、C1
‑
C3烷基、C1
‑
C3卤代烷基、氨基(
‑
NH2)、
‑
N(C1
‑
C3烷基)2、
‑
NH(C1
‑
C3烷基)、氰基。2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，X为CH；和/或，A为其中，R
a
选自下组：H、C1
‑
C...

【专利技术属性】
技术研发人员：张翱，高大明，邢莉，王凯华，宋子兰，陈婷婷，肖若璇，丁春勇，
申请(专利权)人：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，
类型：发明
国别省市：