柠檬酸代谢轴在制备治疗脱发的药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，涉及以柠檬酸代谢通路为靶点用于治疗脱发疾病的用途。具体地，涉及以柠檬酸合酶

【技术实现步骤摘要】
柠檬酸代谢轴在制备治疗脱发的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医院化工
，涉及以柠檬酸代谢通路为靶点用于治疗脱发疾病的用途。具体地涉及以柠檬酸合酶
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柠檬酸代谢轴为靶点的降低柠檬酸合酶活力、减少柠檬酸产生的试剂在制备治疗脱发疾病中的用途。

技术介绍

[0002]脱发(Alopecia)，是一种发生于青春期和青春期后的毛发进行性减少性疾病，是皮肤科常见病、多发病、难治病[1,2]。本病病因尚未完全明确，遗传、激素水平、心理等多种因素均与疾病的发生发展密切相关[3]。常见的脱发类型包括雄激素性秃发 (androgenic alopecia，AGA)、斑秃、遗传性秃发、瘢痕性脱发等。有的脱发，如AGA等，是一种永久性脱发，不具有自主恢复性，会随时间推移逐渐加重。据统计，亚洲成年男性平均脱发率在20
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30％之间。亚洲有着4.02亿的脱发人群，其中中国的脱发患者近2亿。我国最新流行病学调查显示，本病在我国男性的患病率为21.3％，女性患病率为6.0％；而且伴随年龄增长，脱发发病率逐年增加，另一显著特点是其发病愈发年轻化[4,5]。尽管脱发并不直接引起死亡，但抑郁、自卑、厌恶等负面情绪严重影响个人社交活动及生活质量。本病不仅影响美观，更会造成患者严重的精神压力和心理负担，而随着人民生活水平的提高，对本病治疗的要求更为迫切。
[0003]毛囊(Hair follicles,HFs)是人类为数不多的、具有惊人再生能力的器官之一。HFs 的整个周期可分为四个阶段，分别为休止期(telogen)、生长期(anagen)和退化期 (catagen)。HF由毛干、内根鞘(IRS)、外根鞘(ORS)、突起、基质和真皮乳头(DP)组成。毛乳头细胞(Dermal papilla cells,DPCs)位于HFs的基部，在毛囊周期和形态发生中起重要作用。虽然不同类型的脱发的发病机制是复杂的，但它们都有共同的表型和途径。HFs 和DPCs的生长抑制、大量凋亡和损伤是脱发发生的关键。各种途径参与这些异常，特别是炎症和凋亡途径。
[0004]一些证据表明，代谢途径参与了毛发生长的发育过程，这为确定治疗靶点和开发新的治疗策略提供了线索。例如，Flores Aimee等证明了毛囊干细胞(HFSCs)在毛发生长过程中可以被糖酵解代谢终产物乳酸所激活。而乳酸脱氢酶的缺失通过减少乳酸的产生来阻止 HFSCs的激活和头发生长。Christine S.Kim等进一步揭示，HFSCs在HFs中的分化命运是由mTOR
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Akt信号依赖介导的谷氨酰胺代谢决定的。Wilhelm Stoffel等人发现硬脂酰辅酶a去饱和酶
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1缺陷小鼠(SCD1
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、
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mouse)表现出代谢综合征和皮肤损伤，包括脱发、表皮屏障破坏和皮脂腺变性。此外，研究甚至揭示了代谢综合征在脱发患者中普遍存在，如血浆中脂质成分升高。因此，几种代谢干预药物正在成为诱导毛发生长的候选药物。这些报告表明，代谢在头发生长过程中起着重要作用。
[0005]目前国内经国家食品药品监督管理局(SHDA)批准的用于治疗脱发的口服药物只有米诺地尔和非那雄胺两种。米诺地尔是一种血管扩张剂和钾通道打开剂。非那雄胺是一种Ⅱ型5α
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还原酶抑制剂，能够阻断T转变为活性更强的DHT，从而减弱雄激素对毛囊的抑制
作用。这两种药虽然广泛应用于临床，但不能完全阻断病程进展，且存在不同程度的不良反应。进一步探索脱发产生的机制，并探索治疗药物及手段具有重要意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术要解决的技术问题是提供柠檬酸代谢轴的新用途。
[0007]本专利技术要解决的另一个技术问题是提供柠檬酸/柠檬酸合成酶在制备治疗脱发药剂中的应用。
[0008]柠檬酸(Citric acid,CA)是三羧酸循环(TCA cycle)中的关键一员，被认为是脂类、葡萄糖、氨基酸和核酸代谢的中心。此外，CA被广泛用于食品添加剂和美容皮肤科。然而，人们仍不清楚它对头发生长的安全性如何。柠檬酸合成酶(Citrate synthase,CS)是催化底物草酰乙酸和乙酰辅酶A(acetyl
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CoA)产生CA的唯一酶，CS功能障碍通常伴有CA水平异常。CS
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CA代谢除在细胞代谢中起重要作用外，还参与多种疾病，包括癌症、瘙痒、自身免疫紊乱等。我们证实了CS
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CA代谢中断对C57BL/6小鼠、培养的人毛囊和人真皮乳头细胞的毛发生长抑制作用。本专利技术在此研究基础上完成，提供了以柠檬酸代谢轴为靶点的降低柠檬酸合酶表达或降低柠檬酸产生的试剂，及其在制备治疗脱发疾病药物中的用途。
[0009]本专利技术提供了柠檬酸代谢轴在制备治疗脱发的药物中的应用，包括柠檬酸/柠檬酸合成酶在制备治疗脱发疾病的药物中的应用。
[0010]在一个或多个实施方案中，所述脱发疾病选自：雄激素性秃发、斑秃、瘢痕性秃发。本专利技术尤其适合由于柠檬酸合成酶过表达或者CS
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CA代谢轴过于活跃导致的脱发疾病。
[0011]较好的，柠檬酸或者柠檬酸合成酶作为治疗脱发疾病的药物的靶标。
[0012]柠檬酸又名枸橼酸，无色晶体，常含一分子结晶水，无臭，有很强的酸味，易溶于水。其钙盐在冷水中比热水中易溶解，此性质常用来鉴定和分离柠檬酸。柠檬酸是生理学中将脂肪、蛋白质和糖转化为二氧化碳的过程中的重要化合物，是三羧酸循环的中间产物。细胞中柠檬酸的含量与柠檬酸合成酶的活性密切相关。柠檬酸合成酶的组氨酸残基作为亲核试剂使乙酰辅酶A中甲基去质子化而形成碳负离子，后者亲核攻击草酰乙酸的羰基碳，从而羟醛缩合生成柠檬酰辅酶A，将高能硫酯键水解后即得到柠檬酸。
[0013]本专利技术中，柠檬酸代谢轴(CS
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CA代谢轴)至少包括柠檬酸、柠檬酸合成酶，还包括柠檬酸合成酶合成柠檬酸过程中各相关的原料和代谢产物，尤其是合成路线上重要的基因或者蛋白。
[0014]柠檬酸或者柠檬酸合成酶可以作为治疗脱发疾病的药物的筛选靶标。其应用方法包括以下步骤：
[0015]S1，测定样本毛发细胞中柠檬酸或者柠檬酸合成酶的含量；
[0016]S2，使用治疗脱发疾病的药物候选物处理样本毛发细胞；
[0017]S3，测定处理后的样本毛发细胞中柠檬酸或者柠檬酸合成酶的含量。
[0018]进一步的，所述的应用方法还可以包括：
[0019]S4，比较治疗脱发疾病的药物候选物处理前后样本毛发细胞中柠檬酸或者柠檬酸合成酶的含量；或者
[0020]S5，当治疗脱发疾病的药物候选物处理后样本毛发细胞中柠檬酸或者柠檬酸合成酶的含量不变或者升高，则停止该药物候选物的进一步筛选；当治疗脱发疾病的药物候选
物处理后样本毛发细胞中柠檬酸或者柠檬酸合成酶的含量降低，则继续该药物候选物的进一步筛选或者改进。
[0021]相应的，本专利技术还包括一种筛本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.柠檬酸或者柠檬酸合成酶在制备治疗脱发疾病的药物中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，柠檬酸或者柠檬酸合成酶作为治疗脱发疾病的药物的靶标。3.如权利要求1或者2所述的用途，其特征在于，所述的用途包括，S1，测定样本毛发细胞中柠檬酸或者柠檬酸合成酶的含量；S2，使用治疗脱发疾病的药物候选物处理样本毛发细胞；S3，测定处理后的样本毛发细胞中柠檬酸或者柠檬酸合成酶的含量。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的用途还包括：S4，比较治疗脱发疾病的药物候选物处理前后样本毛发细胞中柠檬酸或者柠檬酸合成酶的含量；或者S5，当治疗脱发疾病的药物候选物处理后样本毛发细胞中柠檬酸或者柠檬酸合成酶的含量不变或者升高，则停止该药物候选物的进一步筛选；当治疗脱发疾病的药物候选物处理后样本毛发细胞中柠檬酸或者柠檬酸合成酶的含量降低，则继续该药物候选物的进一步筛选或者改进。5.一种筛选治疗脱发疾病药物的试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒包含：检测柠檬酸或者柠檬酸合成酶活性或者含量的试剂、阳性对照、阴性对照；所述的阳性对照和阴性对照是柠檬酸或者柠檬酸合成酶，和降低柠檬酸合成酶
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柠檬酸代谢轴活性的制剂。6.一种治疗脱发疾病的药物，其特征在于，所述的药物含有：减少柠檬酸、丙酮酸转运体含量的活性成分；或者降低柠檬酸合成酶
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【专利技术属性】
技术研发人员：吴文育，石祥广，王久存，陈雅慧，刘庆梅，林尽染，
申请(专利权)人：复旦大学附属华山医院，
类型：发明
国别省市：