抗肝癌组合物和苯乙双胍在制备抗肝癌药物增敏剂的应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种抗肝癌组合物和苯乙双胍在制备抗肝癌药物增敏剂的应用，上述抗肝癌组合物，包括苯乙双胍和仑伐替尼；本申请提高抗肝癌药物的抗肝癌效果。果。果。

【技术实现步骤摘要】
抗肝癌组合物和苯乙双胍在制备抗肝癌药物增敏剂的应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体是涉及一种抗肝癌组合物和苯乙双胍在制备抗肝癌药物增敏剂的应用。

技术介绍

[0002]肝细胞癌，是最常见的肝癌类型，占原发性肝癌的90％。由于早期诊断困难，病情进展快，超过80％的肝癌患者确诊时已进展到中晚期，几乎没有有效的治疗选择；且预后差，5年生存率仅15
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18％左右。
[0003]仑伐替尼(Lenvatinib)是一种口服多激酶靶点抑制剂，由日本卫才(Eisai)公司研发，可抑制血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、kit、RET等激酶。仑伐替尼也被FDA批准用于晚期甲状腺癌和晚期肾癌患者，并于2018年被FDA批准为肝癌的一线用药，目前与索拉非尼同为公认的治疗不可切除肝癌的一线靶向药物。全球多中心III期临床试验显示，尽管仑伐替尼的肿瘤客观缓解率与索拉非尼相比，从9.2％提高到了24.1％，但近80％的肝癌患者仍对仑伐替尼治疗无效。
[0004]为了增加药物的疗效，研究者们将目光聚焦在联合用药手段。小分子靶向药物和免疫药物联合、免疫靶向和免疫靶向联合、小分子与小分子靶向药物联合手段已经被应用到肝癌的临床前以及临床试验中。与单用相比，联合用药显示出更好的疗效和敏感性。如在一项肝癌临床试验中，小分子药物阿帕替尼和卡瑞利珠单抗联合用药不仅在疗效取得了很大的突破，而且在安全性方面亦有出色的表现。另外一项仑伐替尼联合派姆单抗(一种抗PD
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1抗体)用于治疗不可切除肝癌患者的1b期临床试验表明，两者联用具有更好的抗肿瘤效果。此外，联合用药通过药物联用以降低单药用药剂量，由于药物作用机制各异，是一种克服耐药并降低毒副反应的有效方式。但是联合用药的方案选择非常不容易，因此寻找有效、不良反应小、作用明确以及联合用药治疗策略为提高仑伐替尼的临床治疗效果成为当务之急。

技术实现思路

[0005]本专利技术要解决的技术问题是提高抗肝癌药物的抗肝癌效果，提供一种抗肝癌组合物和苯乙双胍在制备抗肝癌药物增敏剂的应用。
[0006]本申请实施例的内容为抗肝癌组合物，包括苯乙双胍(phenformin)和仑伐替尼。
[0007]作为其中一个实施例，抗肝癌组合物由苯乙双胍和仑伐替尼组成。
[0008]作为其中一个实施例，苯乙双胍和仑伐替尼的摩尔比为10
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100:1。
[0009]作为其中一个实施例，还包括药学上的辅料、载体、赋形剂或媒介物，上述抗肝癌组合物可以制成口服片剂或口服胶囊。
[0010]本申请实施例还提供一种苯乙双胍在制备抗肝癌药物增敏剂的应用，所述抗肝癌药物为仑伐替尼。
[0011]本专利技术的有益效果是，本专利技术将苯乙双胍和仑伐替尼联用，有效的提高抗肝癌效
果。
[0012]本专利技术采用MTT方法及CompuSyn软件计算CI值，结果显示在肝癌HepG2细胞中，相比仑伐替尼和苯乙双胍单独给药，仑伐替尼和苯乙双胍体外联用具有协同抗肿瘤作用。相较其他肝癌临床所用药如索拉非尼，苯乙双胍联合仑伐替尼比苯乙双胍+索拉非尼以及索拉非尼+仑伐替尼的CI值更低，具有更好的联用效果；且相较于二甲双胍，苯乙双胍增敏仑伐替尼的效果更显著。采用单用、联用处理一定时间，观察HepG2细胞克隆形成，进一步发现苯乙双胍可以协助仑伐替尼进一步抑制肿瘤细胞增殖。通过建立裸鼠HepG2细胞皮下成瘤模型，确定动物体内仑伐替尼与苯乙双胍联用组较单药组具有更显著的体内抗肿瘤作用。2020年发表在Journal of Clinical Oncology的论文“Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma”中仑伐替尼使用的剂量为：8mg/d(体重小于60kg)，12mg/d(体重大于等于60kg)，该剂量根据徐叔云教授主编的《药理实验方法学》中等效剂量换算方法，换算成小鼠使用剂量为62.4mg/kg/d，而本专利技术中仑伐替尼使用的剂量为3.2mg/kg，每周5次给药频率，明显小于目前公开的仑伐替尼使用剂量。本专利技术通过3.2mg/kg剂量的仑伐替尼联合苯乙双胍的增效作用是显而易见性的，具有明显的优点。通过Western blot检测研究发现仑伐替尼与苯乙双胍联用能有效的激活AMPK途径。不仅从体内外验证仑伐替尼与苯乙双胍联用均具有明显的协同抗肿瘤作用，重要的是，阐明了两者协同抗肿瘤作用的机制，应用基础理论扎实，将推动仑伐替尼和苯乙双胍在肿瘤临床治疗中的应用，具有重要意义。
附图说明
[0013]图1：苯乙双胍协同仑伐替尼发挥抗肿瘤活性及其联用指数图，即CI值；CI<1表示协同作用，CI＝1表示相加作用，CI>1表示拮抗作用。
[0014]图2：二甲双胍协同仑伐替尼发挥抗肿瘤活性及其联用指数图，即CI值；CI<1表示协同作用，CI＝1表示相加作用，CI>1表示拮抗作用。
[0015]图3：索拉非尼协同仑伐替尼发挥抗肿瘤活性及其联用指数图，即CI值；CI<1表示协同作用，CI＝1表示相加作用，CI>1表示拮抗作用。
[0016]图4：苯乙双胍协同索拉非尼发挥抗肿瘤活性及其联用指数图，即CI值；CI<1表示协同作用，CI＝1表示相加作用，CI>1表示拮抗作用。
[0017]图5：苯乙双胍协同仑伐替尼抑制肝癌细胞的克隆形成图。
[0018]图6：本申请实施例提供的成瘤小鼠给药苯乙双胍、仑伐替尼以及二者联用后裸鼠肿瘤组织的重量、体积以及小鼠体重变化对比图。
[0019]图7：仑伐替尼和苯乙双胍联用引起体内外p
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AMPK蛋白表达水平升高图。
具体实施方式
[0020]为使本专利技术要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图及具体实施例进行详细描述，但本专利技术的保护范围并不限于以下具体实施例。
[0021]除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本专利技术的保护范围。
[0022]除非另有特别说明，本专利技术中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。所述苯乙双胍购自于阿拉丁试剂上海有限公司。仑伐替尼购自上海芮晖化工科技有限公司。索拉非尼购自上海MedChemexpress公司。二甲双胍购自北京华润双鹤公司。
[0023]实施例1：仑伐替尼和苯乙双胍对肝癌细胞体外抗肿瘤联用作用
[0024]运用MTT方法，在肝癌HepG2细胞株上，将仑伐替尼和苯乙双胍进行联用，对比单用与联用的体外抗肿瘤作用。利用CompuSyn软件，苯乙双胍选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗肝癌组合物，其特征是，包括苯乙双胍和仑伐替尼。2.如权利要求1所述的抗肝癌组合物，其特征是，由苯乙双胍和仑伐替尼组成。3.如权利要求1或2所述的抗肝癌组合物，其特征是，苯乙双胍和仑伐替尼的摩尔比为：10
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【专利技术属性】
技术研发人员：杨小平，李朵，肖迪，
申请(专利权)人：湖南师范大学，
类型：发明
国别省市：