鸦胆子苦素D抑制TNF-α作用下CAFs促三阴性乳腺癌转移的应用制造技术

本发明专利技术公开了鸦胆子苦素D抑制TNF

【技术实现步骤摘要】
鸦胆子苦素D抑制TNF
‑
α
作用下CAFs促三阴性乳腺癌转移的应用


[0001]本专利技术涉及一种鸦胆子苦素D抑制TNF
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α作用下CAFs促三阴性乳腺癌转移的应用，属于肿瘤治疗药物开发


技术介绍

[0002]乳腺癌作为全球女性的高危恶性肿瘤之一，其死亡率位居全球女性恶性肿瘤首位。缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2的三阴性乳腺癌(Triple
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negative Breast Cancer，TNBC)，作为乳腺癌最具侵袭性的亚型之一，因其早期易转移、术后易复发等临床特点，导致该乳腺癌亚型患者预后差、死亡率高。尽管部分TNBC患者对以蒽环类、紫杉类及铂类配合物为主的化疗方案较为敏感，但因肿瘤自身病理特征的复杂性仍有一些患者临床治疗反应性较差，且易出现多种毒副反应及耐药现象，严重影响患者的生存及预后。研究显示，远处脏器转移是TNBC患者治疗及预后不甚理想的重要原因。因此，如何控制这一强侵袭性乳腺癌亚型肿瘤细胞转移，从而改善TNBC患者预后是临床亟待解决的难题。
[0003]近年研究证实，肿瘤的进展受肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)的重要调控，并不完全依赖于肿瘤细胞的自主缺陷。肿瘤相关成纤维细胞(cancer
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associated fibroblasts，CAFs)作为“肿瘤伤口愈合”的解药，在慢性组织损伤的微环境状态下主要由正常成纤维细胞或间充质干细胞等活化或转分化而来。CAFs作为肿瘤微环境中主要基质细胞组分，通过细胞间的接触调节肿瘤细胞和其它基质细胞的生物学行为，释放大量的调节因子，合成和重塑细胞外基质，从而影响肿瘤的发生和发展。
[0004]研究显示，慢性炎症被认为是恶性肿瘤的重要生物学特征。肿瘤坏死因子
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α(tumor necrosis factor
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α，TNF
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α)是乳腺癌微环境中发现的一种重要的促炎细胞因子，参与肿瘤发生发展的各个阶段，并且在肿瘤转移中起重要作用，它可被TME中多种细胞所分泌，如肿瘤相关巨噬细胞、基质细胞及癌细胞等，诱导其它炎性细胞因子和趋化因子的级联反应，扩大肿瘤微环境中慢性炎症的产生。临床实验表明，乳腺癌患者血清中TNF
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α的含量与临床分期呈正相关。且有研究显示，肿瘤微环境中的TNF
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α可增强基质细胞与肿瘤细胞间的交互对话，加快肿瘤细胞的增殖和远端转移。
[0005]中药鸦胆子为苦木科植物鸦胆子的成熟果实，主产于两广等地，其性味苦、寒，具有清热解毒、截疟、止痢、腐蚀赘疣等功效。鸦胆子苦素D属于苦木内酯类化合物，该类化合物为鸦胆子属植物的标志性次生代谢产物，同时也是鸦胆子中主要的化合物。研究发现，鸦胆子苦素D可通过促进癌细胞凋亡，降低胞内谷胱甘肽水平，阻碍炎症级联放大，抑制癌细胞侵袭迁移等方式发挥抗癌作用。然而，鸦胆子苦素D能否削弱炎症介质TNF
‑
α作用下CAFs促肿瘤细胞转移并遏制小鼠原位肿瘤向远端器官(肺/肝)的转移作用尚未有人报道，因此，有必要研究鸦胆子苦素D的上述应用。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供鸦胆子苦素D抑制TNF
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α作用下CAFs促三阴性乳腺癌细胞转移及抑制小鼠自发性“乳腺原位
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肺/肝”肿瘤转移。
[0007]本专利技术首先提供鸦胆子苦素D在制备预防和/或治疗乳腺癌的药物中的应用。
[0008]本专利技术还提供了鸦胆子苦素D在制备预防和/或治疗侵袭性/转移性乳腺癌的药物中的应用。
[0009]所述乳腺癌为三阴性乳腺癌；
[0010]所述侵袭性/转移性乳腺癌包括乳腺癌的局部浸润与远端转移；
[0011]所述乳腺癌的局部浸润与远端转移为TNF
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α作用下CAFs促进的乳腺癌细胞的侵袭与转移；
[0012]所述乳腺癌细胞为MDA
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MB
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231或4T1；
[0013]所述远端转移为肝转移；
[0014]所述远端转移为肺转移。
[0015]本专利技术进一步提供了鸦胆子苦素D在制备预防和/或治疗乳腺癌转移灶的药物中的应用；
[0016]所述乳腺癌转移灶为肝转移灶和/或肺转移灶。
[0017]鸦胆子苦素D在下述任一种中的应用也属于本专利技术的保护范围：
[0018]1)制备抑制乳腺癌细胞生长并促进其凋亡的药物；
[0019]2)制备抑制乳腺癌细胞侵袭与迁移的药物；
[0020]3)抑制乳腺原位
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肺肿瘤转移灶的形成的药物；
[0021]4)抑制乳腺原位
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肝肿瘤转移灶的形成的药物；
[0022]5)降低血清中TNF
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α含量的药物；
[0023]6)降低乳腺肿瘤组织中TNF
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α蛋白含量和CAFs标志物α
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SMA的表达的药物；
[0024]7)降低乳腺肿瘤组织中MMP2、MMP9以及胶原蛋白的表达的药物。
[0025]本专利技术采用TNF
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α刺激CAFs与三阴性乳腺癌细胞(MDA
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MB
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231与4T1)共培养体系，构建体外共培养促三阴性乳腺癌细胞转移模型及体内CAFs/4T1共培养下小鼠自发性乳腺“原位
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肺/肝”肿瘤转移模型，并探究鸦胆子苦素D抑制CAFs促三阴性乳腺癌侵袭与转移的作用。通过本专利技术为鸦胆子苦素D有效防治三阴性乳腺癌的局部浸润与远端转移以及作为在防治三阴性乳腺癌的药物开发提供实验数据支撑。
附图说明
[0026]图1为鸦胆子苦素D对MDA
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MB
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231及4T1细胞生长的影响。
[0027]图2为鸦胆子苦素D(BD)对TNF
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α作用下“CAFs+MDA
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MB
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231/CAFs+4T1”共培养细胞迁移与侵袭能力的影响。
[0028]图3为鸦胆子苦素D对小鼠原位瘤的影响，其中，图3A为鸦胆子苦素D对小鼠原位瘤的影响(n＝6)；图3B为鸦胆子苦素D对小鼠原位瘤重的影响(n＝6)；图3C为鸦胆子苦素D对小鼠原位瘤病理学分析(n＝3)；图3D：鸦胆子苦素D对小鼠原位瘤Ki67蛋白的影响(n＝3)。
[0029]图4为鸦胆子苦素D对小鼠肺/肝转移的影响，其中，图4A、图4B为鸦胆子苦素D对小
鼠肺转移结节的影响(n＝6)；图4C为鸦胆子苦素D对小鼠肺/肝转移灶的影响。
[0030]图5为鸦胆子苦素D对小鼠血清中TNF
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α含量的影响(n＝6)。
[0031]图6为鸦胆子苦素D对小鼠原位瘤组织中TNF
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α及CAFs标志物表本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.鸦胆子苦素D在制备预防和/或治疗乳腺癌的药物中的应用。2.鸦胆子苦素D在制备预防和/或治疗侵袭性/转移性乳腺癌的药物中的应用。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述乳腺癌为三阴性乳腺癌。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述侵袭性/转移性乳腺癌包括乳腺癌的局部浸润与远端转移。5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述乳腺癌的局部浸润与远端转移为TNF
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α作用下CAFs促进的乳腺癌细胞的侵袭与转移。6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于：所述远端转移为肝转移。7.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于：所述远端转移为肺转移。8.鸦胆子苦素D在制备预防和/或治疗乳腺癌转移灶的药物中的应用。9.根据权利要求8所述的应...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪静，陈函，马小霞，刘达，张越，
申请(专利权)人：宁夏医科大学，
类型：发明
国别省市：