用于治疗由CSF-1R调节的疾病的给药方案制造技术

本披露涉及药学领域，特别涉及用于在治疗由CSF

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗由CSF
‑
1R调节的疾病的给药方案
[0001]序列表
[0002]本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表，并且将该序列表通过援引以其全文特此并入。所述ASCII副本创建于2021年2月15日，名称为PAT058798
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WO
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PCT_SL.txt并且大小为87,285字节。


[0003]本披露涉及药学领域，特别涉及用于在治疗由CSF
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1R调节的疾病中使用的CSF
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1R抑制剂。例如，本披露涉及用于在癌症或神经退行性疾病的治疗中使用的CSF
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1R抑制剂。本披露还涉及用于在癌症的治疗中使用的CSF
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1R抑制剂，或包含CSF
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1R抑制剂或其药学上可接受的盐以及抗PD
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1抗体分子或其药学上可接受的盐的药物组合；涉及施用CSF
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1R抑制剂或所述组合治疗癌症的方法；并且涉及CSF
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1R抑制剂或所述组合用于制造治疗癌症的药物的用途。

技术介绍

[0004]CSF
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1R是M
‑
CSF(巨噬细胞集落刺激因子，也称为CSF
‑
1)的受体，并介导这种细胞因子的生物效应。Roussel等人，Nature[自然]325:549
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552(1987)中首次描述了集落刺激因子
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1受体(也称为c
‑r/>fms)的克隆。在该出版物中，表明CSF
‑
1R的转化潜力取决于蛋白质C末端尾部的变化，该变化包括与Cbl结合从而调节受体的下调的抑制性酪氨酸969磷酸化的丧失(Lee等人,EMBO[欧洲分子生物学学会杂志]18:3616
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28(1999))。
[0005]CSF
‑
1R是受体酪氨酸激酶(RTK)，并且是含有RTK的免疫球蛋白(Ig)基序家族的成员，其特征在于受体细胞外部分中的重复Ig结构域。细胞内蛋白酪氨酸激酶结构域被独特的插入结构域中断，该结构域也存在于其他相关的RTK III类家族成员中，该RTK III类家族成员包括血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、干细胞生长因子受体(c
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Kit)和fms样细胞因子受体(FLT3)。尽管该生长因子受体家族具有结构同源性，但它们具有独特的组织特异性功能。
[0006]CSF
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1R信号传导的主要生物效应是来自单核细胞系的前体巨噬细胞和破骨细胞的分化、增殖、迁移和存活。CSF
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1R的激活是由其配体CSF
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1介导的。CSF
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1与CSF
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1R的结合诱导了同型二聚体的形成和通过酪氨酸磷酸化的激酶活化。进一步的信号传导由分别连接到PI3K/AKT和Ras/MAPK途径的PI3K和Grb2的p85亚基介导。这两个重要的信号传导途径可以调节增殖、存活和细胞凋亡。结合CSF
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1R的磷酸化细胞内结构域的其他信号传导分子包括STAT1、STAT3、PLCγ和Cbl(参见Bourette及Rohrschneider，Growth Factors[生长因子]17:155
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166(2000))。
[0007]CSF
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1(op/op小鼠；参见Pollard等人,Adv Devel Biochem 4:153
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193(1996))或CSF
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1R(Dai XM等人,Blood[血液]99(1):111
‑
20(2002))敲除的动物具有骨硬化、造血、组织巨噬细胞和生殖表型，这与CSF
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1R在这些细胞类型中的作用一致的。
[0008]CSF
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1R信号传导可能通过三种不同的机制参与肿瘤的生长和转移。第一种是在起
源于雌性生殖系统(乳房、卵巢、子宫内膜)的肿瘤细胞中发现了CSF
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配体和受体的表达(Scholl J.,Nat.Can.Inst.[美国国立癌症研究所杂志]94:120
‑
126(1994)；Kacinsky等人,Mol.Reprod.Dev.[分子生殖发育]46:71
‑
74(1997))，并且该表达与乳腺癌患者的乳腺癌异种移植物生长以及不良预后有关。在一项研究中测试的急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和骨髓增生异常患者的约10％至20％中看到CSF
‑
1R中的两处点突变，并且发现突变之一破坏受体周转(Rigde等人,PNAS[美国国家科学院院刊]87:1377
‑
1380(1990))。在一些肝细胞癌病例中也发现了突变(Yang等人,Hepatobiliary Pancreat Dis Int[国际肝胆胰疾病杂志]3:86
‑
9(2004))和原发性骨髓纤维化(Abu Duhier等人,Br JHaematol[英国血液病杂志]120:464
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70(2003))。
[0009]第二种机制基于阻断骨中的转移位点处经由M
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CSF/CSF
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1R的信号传导，该信号传导在被抑制时减少破骨细胞生成、骨吸收和溶骨性病变。已发现乳腺癌、肾癌和肺癌会转移到骨并引起溶骨性骨病，从而导致骨骼并发症。用小分子抑制剂抑制破骨细胞中的CSF
‑
1R激酶活性可能会预防转移性疾病中的这些骨骼相关事件。
[0010]第三种机制基于最近的观察，即在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和宫颈癌的实体瘤中发现的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)与不良预后相关(Bingle等人,J Pathol[病理学杂志]196(3):254
‑
65(2002))。M
‑
CSF和其他趋化因子将巨噬细胞募集到肿瘤中。然后，巨噬细胞可通过TAM通过分泌血管生成因子、蛋白酶和其他生长因子促进肿瘤进展，并可以通过抑制CSF
‑
1R信号传导而被阻断。另一方面，已知巨噬细胞通过吞噬作用和直接的细胞毒性具有杀肿瘤作用。仍然需要更好地了解巨噬细胞对肿瘤的特定作用，包括其功能的潜在时空依赖性和与特定肿瘤类型的相关性。
[0011]脑癌和神经系统癌是最难治疗的癌症。患有这些癌症的患者的预后取决于肿瘤的类型和位置以及其发展阶段。对于许多类型的脑癌，症状发作后的平均预期寿命可能为数月或一年或两年。治疗主要由手术切除和放射疗法组成；也使用化学疗法，但是合适的化学治疗剂的范围是有限的，这可能是因为大多数治疗剂不能充分穿透血脑屏障来治疗脑瘤。与手术和放射一起使用已知的化学疗法很少能使生存期远远超过仅由手术和放射所产生的生存期。因此，对于脑瘤需要改善的治疗选择。
[0012本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在癌症的治疗中使用的具有式(I)的CSF
‑
1R抑制剂4
‑
((2
‑
(((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)氧基)
‑
N
‑
甲基吡啶甲酰胺：或其药学上可接受的盐，其中以4天给药和10天停药施用(I)，每个周期两次。2.根据权利要求1所述的用于在癌症的治疗中使用的CSF
‑
1R化合物，其中每个周期为28天。3.根据权利要求1或权利要求2所述的用于在癌症的治疗中使用的CSF
‑
1R化合物，其中每天施用所述具有式(I)的化合物两次。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的CSF
‑
1R化合物，其中所述具有式(I)的化合物的每日剂量为100mg/天、150mg/天、200mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天、900mg/天或1200mg/天。5.根据权利要求4所述的CSF
‑
1R化合物，其中所述每日剂量为700mg/天。6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的CSF
‑
1R化合物，其中所述癌症是白血病、前列腺癌、肾癌、肝癌、肉瘤、脑癌、淋巴瘤、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、皮肤癌、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、胰腺癌、胃肠癌、结肠直肠癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、肺鳞状细胞癌、食道鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤或黑素瘤。7.根据权利要求6所述的用于在癌症的治疗中使用的CSF
‑
1R化合物，其中所述癌症是胶质母细胞瘤。8.一种用于在癌症的治疗中使用的药物组合，所述药物组合物包含(i)具有式(I)的CSF
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1R抑制剂4
‑
((2
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(((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)氧基)
‑
N
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甲基吡啶甲酰胺，或其药学上可接受的盐，以及(ii)抗PD
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1抗体分子或其药学上可接受的盐，其中以4天给药和10天停药施用(i)，每个周期两次，并且每个周期施用(ii)至少一次。9.根据权利要求8所述的用于在癌症的治疗中使用的药物组合，其中每个周期为28天。10.根据权利要求8所述的用于在癌症的治疗中使用的药物组合，其中每天施用两次(i)。11.根据权利要求8至10中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的药物组合，其中(i)的每日剂量为100mg/天、150mg/天、200mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天、900mg/天或1200mg/天。12.根据权利要求12所述的用于在癌症的治疗中使用的药物组合，其中(i)的每日剂量为1200mg/天。13.根据权利要求8所述的用于在癌症的治疗中使用的药物组合，其中每4周施用一次(ii)。14.根据权利要求8至13中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的药物组合，其中(ii)选自纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、斯巴达珠单抗、或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求14所述的用于在癌症的治疗中使用的药物组合，其中(ii)是斯巴达
珠单抗或其药学上可接受的盐。16.根据权利要求8至15中任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的药物组合，其中以300至400mg/天的单次剂量静脉内施用(ii)。17.根据权利要求16所述的用于在癌症的治疗中使用的药物组合，其中所述单次剂量为400mg/天。18.根据权利要求8至17任一项所述的用于在癌症的治疗中使用的药物组合，其中所述癌症是白血病、前列腺癌、肾癌、肝癌、肉瘤、脑癌、淋巴瘤、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、皮肤癌、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、胰腺癌、胃肠癌、结肠直肠癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、肺鳞状细胞癌、食道鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤或黑素瘤。19.根据权利要求18所述的用于在癌症的治疗中使用的药物组合，其中所述癌症是胶质母细胞瘤。20.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括施用用于在癌症的治疗中使用的具有式(I)的CSF
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1R抑制剂4
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((2
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(((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)氨基)苯并[d]噻唑
‑6‑
基)氧基)
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N
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甲基吡啶甲酰胺：或其药学上可接受的盐，其中以4天给药和10天停药施用(I)，每个周期两次。21.根据权利要求20所述的方法，其中每个周期为28天。22.根据权利要求20或权利要求21所述的方法，其中每天施用所述具有式(I)的化合物两次。23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述具有式(I)的化合物的每日剂量为100mg/天、150mg/天、200mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天、900mg/天或1200mg/天。24.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：