【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物组合物、制备方法及其使用方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2020年3月27日提交的中国申请号为2020102271770的优先权。上述申请的全部内容通过引用的方式并入本申请。
[0003]本专利技术属于药物制剂领域，并且具体涉及一种适合室温贮存的环状膦酸酯药物组合物及其制备方法。
技术介绍
[0004]药品的贮存条件是药品中的药物稳定性的反映。熔点较低的药物或者晶型一般稳定性相对较差，并且需要在较低温度下贮存，而熔点较高的药物或者晶型则具有较好的稳定性，并且一般可以在室温下贮存。制剂的合理加工温度也应根据药物的热稳定性而合理地制定。药物的热降解通常与它们的熔点密切有关，并且在超过该熔点20℃之后，降解反应会迅速发生。
[0005]脂肪性肝炎是一种慢性炎症性疾病，因此优选长期用药。低温贮存的要求将会给患者的长期服药增添诸多不便，并可能导致漏服或不当贮存，其可能影响治疗效果，并可能导致病情的延误或者反复发作。此外，低温冷藏条件还需配备专用的冷链运输工具和长期使用的冰箱，其给产品的商业化开发带来额外的成本。
[0006]因此，为了更好地满足临床和商业化的需求，有必要寻找一种能够在室温下贮存的稳定的药物制剂和制备方法。这样的制剂将不仅会大大增加活性成分的体内和体外溶解，而且更为重要的是，使其能够在室温下贮存。
[0007]式(I)所示的化合物(分子式C28H32ClO5P，分子量514.98，CAS登记号852948
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‑>1)是一种新型口服甲状腺激素β受体(THR
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β)激动剂，其通过选择性地激活THR
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β并调控下游基因诸如CYP7A和SREBP
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1c的表达从而有效地促进脂肪酸的分解并刺激线粒体的生物发生，降低低密度脂蛋白和甘油三酯水平，进而减少脂肪毒性并改善肝功能以及减少肝脏脂肪，因此其是一种高效并且低毒的非酒精性脂肪性肝炎的候选药物。
[0008][0009]式(I)所示的化合物为强脂溶性(亲脂性，lipophilic)难溶药物，并且其在37℃和pH 1.0～9.0的不加表面活性剂的盐酸溶液、缓冲液和水中的溶解度低于0.5ng/mL。极低的溶解度限制了其作为候选药物开发中的使用。中国专利申请202010105909.9报道了一种能
够大幅度增加式(I)所示的化合物的溶出度的半固体胶囊技术，但该胶囊需要在低于室温(不超过15℃)的阴凉处贮存，特别是在2℃至8℃下的密闭容器中贮存。
[0010]因此，仍然需要开发出一种制剂，其将允许包含式(I)的化合物的药物组合物在室温下长时间贮存。
技术实现思路
[0011]专利技术人在对不同种类和配比的辅料及工艺参数进行广泛探索和比较之后，意外地发现高温热熔融挤出工艺(高于80℃)适合于制备式(I)化合物的增溶组合物并且采用本申请所述的配方和方法制备的产品在室温下表现出式(I)化合物增加的溶出度和长期稳定性，这对于提高患者的依从性和安全性以及降低运输和贮存成本具有重要意义。
[0012]本申请的一个方面涉及一种药物组合物，其包含以重量份数计的以下组分：(a)1份的式的化合物和(b)15份至45份的玻璃化转变温度为90℃至130℃的共聚维酮，其中组分(a)和(b)是混合的并经受热熔融挤出。
[0013]本申请的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含以重量份数计的以下组分：(a)1份的式(I)所示的化合物和(b)6份至20份的玻璃化转变温度为90℃至130℃的羟丙基甲基纤维素，其中组分(a)和(b)是混合的并经受热熔融挤出。
[0014]本申请的另一个方面涉及一种制备本申请的药物组合物的方法。
[0015]本申请的另一个方面涉及一种用于治疗受试者的脂肪性肝炎的方法。该方法包括向受试者施用有效量的本申请的药物组合物的步骤。
附图说明
[0016]图1为根据实施例1中的A1
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F1配方制备的组合物在水中的溶出曲线(效果实施例1)(n＝6)；
[0017]图2为根据比较实施例1
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3中的a2
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d2配方制备的组合物在水中的溶出曲线(效果实施例1)(n＝6)；
[0018]图3为根据实施例2中的G1
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L1配方制备的组合物的溶出曲线(效果实施例2)(n＝6)；
[0019]图4为根据比较实施例4
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5中的e2
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g2配方制备的组合物的溶出曲线(效果实施例2)(n＝6)。
[0020]尽管现在将详细描述本公开，并且它是结合说明性实施方式进行的，但是本公开不受附图和所附权利要求中所示的特定实施方式的限制。
具体实施方式
[0021]将详细参考本申请的某些方面和示例性实施方式以及在所附结构和附图中的说明性实施例。将结合示例性实施方式描述本申请的各个方面，包括方法、材料和实施例，这样的描述是非限制性的，并且本申请的范围旨在涵盖通常已知或并入此处的所有等同物、替代物和修改。除非另有限定，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本领域技术人员将认识到许多与本文描述的技术和材料相似或等效的技术和材料，它们可以用于本申请的各个方面和实施方式的实践
中。本申请的所描述的各个方面和实施方式不限于所描述的方法和材料。
[0022]如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非内容另有明确规定。
[0023]在本文中的范围可以被表示为从“约”一个特定值，和/或至“约”另一个特定值。当表达这样的范围时，另一实施方式包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当值被表示为近似值时，通过使用先行词“约”，将要理解的是特定值形成另一个实施方式。将要进一步理解的是，每个范围的端点相对于另一个端点和独立地另一个端点都是重要的。还应当理解的是，本文公开了许多值，并且除了该值本身之外，每个值也在本文中被公开为“约”那个特定值。例如，如果值“10”被公开，那么“约10”也被公开。还应当理解的是，当公开“小于或等于”该值、“大于或等于该值”时，则还公开了这些值之间的可能范围，如本领域技术人员恰当理解的那样。例如，如果公开了值“10”，则还公开了“小于或等于10”以及“大于或等于10”。
[0024]如本文所使用的术语“药学上可接受的辅料”是指一种或多种可适用于人体给药的相容的固体或液体填充剂、稀释剂或包封物质。术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介，例如液体或固体填充剂、稀释剂、辅料、溶剂或包封材料，涉及从身体的一个器官或一个部分携带或运输任何主题组合物或其组分至该身体的另一个器官或一个部分。术语“载体”表示有机或无机成分，天然的或合成的，活性成分与其结合以促进给药。每种辅料或载体在与主题组合物及其组分相容且对患者无害的意义上必须是本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包含以重量份数计的以下组分：(a)1份的式(I)化合物；和(b)15份至45份的玻璃化转变温度为90℃至130℃的共聚维酮；其中组分(a)和(b)是混合的并经受热熔融挤出。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中组分(a)和(b)是混合的并在80℃
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135℃的温度范围下经受热熔融挤出。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含20份至40份的共聚维酮。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含22份至33份的共聚维酮。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含：(c)0.1份至3.0份的一种或多种药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料选自由以下组成的组：非挥发性弱酸、中性或弱酸性无机物、以及熔点低于80℃的药学上可接受的辅料，其中组分(a)、(b)和(c)是混合的并在80℃
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135℃的温度范围下经受热熔融挤出。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的辅料包含无水枸橼酸、一水合枸橼酸或其混合物。7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的辅料包含一种或多种中性或弱酸性无机物，所述中性或弱酸性无机物选自由以下组成的组：甘露醇、一水乳糖、无水乳糖、山梨醇、无水磷酸氢钙和胶体二氧化硅。8.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的辅料包含一种或多种辅料，所述辅料选自以下的组c的一种或多种：聚乙二醇，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000；脂质材料，柠檬酸三乙酯，维生素E，聚乙二醇琥珀酸酯；抗氧化剂，2,6
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二叔丁基对甲酚，表面活性剂，泊洛沙姆188和吐温80。9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成片剂或胶囊剂形式。10.一种用于制备权利要求1所述的药物组合物的方法，其包括以下步骤：在80℃至135℃之间的热熔融挤出温度下通过热熔融挤出将组分(a)和(b)的混合物挤出以形成挤出物；冷却所述挤出物；以及通过切割、粉碎或研磨将冷却的...
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