【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对粘蛋白17的抗体及其用途
[0001]本专利技术涉及与粘蛋白17(MUC17)结合的抗体。此外,本专利技术涉及包含此类抗体的检测系统。这些抗体或检测系统可以用于检测或定量MUC17,用于诊断与MUC17相关联的疾病,用于患者分层、监测疾病进展以及评价治疗应答。
[0002]粘蛋白已被鉴定为炎症和癌症疾病的令人感兴趣的标志物。粘蛋白是高分子量糖蛋白,其特征在于串联重复结构域内丝氨酸和苏氨酸残基处的高水平O
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糖基化(Johansson和Hansson,Nat.Rev.Immunology[自然综述:免疫学]2016)。存在至少20个粘蛋白家族成员,包括分泌蛋白和跨膜蛋白,它们由不同组织中的上皮细胞表达(Corfield,Biochim.Biophys.Acta[生物化学与生物物理学学报]2013)。粘蛋白的主要功能在于粘膜层的结构和粘膜层的调控,该粘膜层在上皮细胞与环境之间形成保护性屏障(Hollingsworth和Swanson,Nat.Rev.Cancer[自然综述:癌症]2004;Hattrup和Gendler,Annu.Rev.Physiol.[生理学年评]2008)。跨膜粘蛋白也在细胞信号传导(对包括增殖和细胞凋亡的调控),以及在肿瘤发生中起作用(Hollingsworth和Swanson,Nat.Rev.Cancer[自然综述:癌症]2004)。在粘蛋白中,粘蛋白17(MUC17)是最初通过其与MUC3的同源性鉴定的跨膜粘蛋白(Gum等人,Biochem.Biophys.Res.Comm.[生 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗体,该抗体与如SEQ ID NO:1中描绘的人MUC17结合,其中所述抗体结合细胞表面相关MUC17蛋白。2.根据权利要求1所述的抗体,其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:4中描绘的CDR3区的可变重链。3.根据权利要求1或2所述的抗体,其中所述抗体进一步包含如SEQ ID No:2和3中描绘的重链CDR1和CDR2区和/或SEQ ID No:6、7和8中描绘的轻链CDR1、CDR2和/或CDR3区。4.根据前述权利要求中任一项所述的抗体,其中该抗体包含如SEQ ID No:5和/或9中包含的VH区和/或VL区。5.根据前述权利要求中任一项所述的抗体,其中该抗体是单克隆抗体。6.根据前述权利要求中任一项所述的抗体,其中该抗体与在免疫组织化学测定中体外使用时的人和食蟹猴MUC17、荧光激活细胞分选测定中的表达MUC17的细胞、以及表达MUC17的固定且透化细胞特异性地结合,任选地其中该抗体不与分泌形式的huMUC17结合。7.根据前述权利要求中任一项所述的抗体,该抗体是IgG、IgD、IgE、IgM或IgA抗体,优选地是IgG抗体,诸如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。8.一种多核苷酸,该多核苷酸编码根据前述权利要求中任一项所述的抗体。9.一种载体,该载体包含根据权利要求8所述的多核苷酸。10.一种宿主细胞,该宿主细胞经根据权利要求8所述的多核苷酸或根据权利要求9所述的载体转化或转染。11.一种用于产生根据权利要求1至7中任一项所述的抗体的工艺,所述工艺包括以下步骤:在允许表达所述抗体的条件下培养根据权利要求10所述的宿主细胞并且从培养物中回收所产生的抗体。12.一种杂交瘤,该杂交瘤产生根据前述权利要求中任一项所述的抗体。13.一种组合物,该组合物包含根据权利要求1至7中任一项所述的或根据权利要求11所述的工艺产生的抗体。14.一种检测系统,该检测系统包含根据权利要求1至7中任一项所述的或根据权利要求11所述的工艺产生的抗体或根据权利要求13所述的组合物。15.根据权利要求1
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7中任一项所述的或根据权利要求11所述的工艺产生的抗体或根据权利要求14所述的检测系统在诊断方法中的用途。16.根据权利要求1
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7中任一项所述的或根据权利要求11所述的工艺产生的抗体、根据权利要求13所述的组合物、或根据权利要求14所述的检测系统,该抗体、组合物、或检测系统用于在检测肿瘤性生长的方法中使用。17.用于根据权利要求16所述在检测肿瘤性生长的方法中使用的抗体或检测系统,该方法包括确定来自怀疑患有癌症的患者的样品和任选地阴性对照样品以及进一步任选地阳性对照样品中的MUC17表达量。18.用于根据权利要求16和17中任一项所述在检测肿瘤性生长的方法中使用的抗体或检测系统,该方法包括确定来自怀疑患有癌症的患者的样品和阴性对照样品中的MUC17表达量,进一步包括在这些样品之间比较MUC17表达量,任选地其中该阴性对照和/或该阳性对照中的表达量可以衍生自在检测肿瘤性生长的方法中获得的至少一个阴性对照样品和/或至少一个阳性对照样品中的存储数据,该方法包括确定MUC17表达量,进一步任选地,其
中该阴性对照样品和/或该阳性对照样品中的表达量可以衍生自包括在检测肿瘤性生长的方法中获得的多于一个阴性对照样品和/或多于一个阳性对照样品的平均表达量的存储数据,该方法包括确定MUC17表达量。19.用于根据权利要求17和18中任一项所述在检测肿瘤性生长的方法中使用的抗体或检测系统,该方法包括确定样品中的MUC17表达量,其中该样品是固体组织样品或液体组织样品。20.一种用于检测和/或定量样品中的MUC17表达的方法,该方法包括以下步骤:(a)使用根据前述权利要求中任一项所述的或根据前述权利要求中任一项产生的抗体,或使用根据权利要求14所述的检测系统,用于确定样品中的MUC17表达量;以及(b)将步骤(a)中确定的该MUC17表达量与以下比较:(i)MUC17表达量的预定义值,(ii)对照样品中确定的MUC17表达量,或(iii)在先前时间点处从同一来源或受试者获得的样品中确定的MUC17表达量。21.一种用于诊断与MUC17表达量或增加的MUC17表达量相关联的肿瘤性疾病的方法,该方法包括以下步骤:(a)使用根据前述权利要求所述的或根据前述权利要求产生的抗体或组合物,或使用根据权利要求14所述的检测系统,用于确定样品中的MUC17表达量;以及(b)将步骤(a)中确定的该MUC17表达量与以下比较:(i)指示这种疾病不存在的MUC17表达量的预定义截止值,或(ii)代表这种肿瘤性疾病不存在的在阴性对照样品中确定的MUC17表达量,其中与(i)的该预定义截止值或(ii)的在阴性对照样品中确定的该MUC17表达量相比,步骤(a)中确定的MUC17表达量更高指示存在与MUC17表达或增加的MUC17表达量相关联的疾病。22.一种用于监测与MUC17表达或与增加的MUC17表达量相关联的疾病的进展或用于监测对与MUC17表达或与增加的MUC17表达量相关联的疾病的治疗的应答的方法,该方法包括以下步骤:(a)使用根据前述权利要求中任一项所述的抗体,或使用根据权利要求14所述的检测系统,用于在第一个时间点处确定从被诊断患有这种疾病的受试者获得的样品中的MUC17表达量;(b)使用根据前述权利要求中任一项所述的抗体,或使用根据权利要求14所述的检测系统,用于在第二个时间点处或在治疗之后确定从该受试者获得的样品中的MUC17表达量;以及(c)将步骤(a)中确定的该MUC17表达量与步骤(b)中确定的该MUC17表达量比较;其中与步骤(b)中确定的该MUC17表达量相比,步骤(a)中确定的MUC17表达量更高指示该疾病正在进展,并且/或者其中与步骤(b)中确定的该MUC17表达量相比,步骤(a)中确定的MUC17表达量更低指示所述疾病正在进入缓解期或所述疾病对该治疗产生应答。23.用于根据权利要求15至19中任一项所述使用的用途或产物或根据权利要求20至22中任一项所述的方法,其中该样品是生物学样品,优选地是人生物学样品,诸如组织样品或包含培养细胞的样品。
24.用于根据权利要求15至19中任一项所述使用的用途或产物或根据权利要求20至23中任一项所述的方法,其中该样品获得自人受试者,优选地是怀疑患有或患有与MUC17表达或增加的MUC17表达量相关联的疾病的人受试者,或者已经接受与MUC17表达或增加的MUC17表达量相关联的疾病的治疗的受试者。25.用于根据权利要求15至19中任一项所述使用的用途或产物或根据权利要求20至24中任一项所述的方法,其中该疾病选自下组,该组包括:食管癌、胃癌、胃肠癌、胃食管癌包括胃食管结合部癌、和胰腺癌。26.一种治疗患有至少一种癌症的患者,优选地人患者的方法,该癌症选自下组,该组包括:食管癌、胃癌、胃肠癌、胃食管癌包括胃食管结合部癌、和/或胰腺癌,其中所述患者具有癌细胞,特别是结直肠癌、胃癌、胰腺癌、结肠腺癌、食管癌、胰腺腺癌、直肠腺癌和胃腺癌的细胞上增加的MUC17表达。27.根据权利要求26所述的治疗方法,其中所述增加的表达在根据权利要求20至22中任一项所述的方法中确定,或者其中包括用于根据权利要求15至19、23和/或24中任一项所述使用的用途或产物。28.根据权利要求26和27所述的治疗方法,该治疗方法包括向所述患者施用药物,其中该药物选自下组,该组包括:小分子、肽类药物、抗体及其衍生物、毒素、放射疗法、和手术。29.根据权利要求26至28中任一项所述的治疗方法,其中该药物是包含至少两个结构域的抗体构建体,其中一个结构域与MUC17选择性结合。30.根据权利要求26至29中任一项所述的治疗方法,其中该药物是包含至少两个结构域的抗体构建体,其中另一个结构域与CD3、人CD3、特别是人CD3ε链选择性结合。31.根据权利要求26至30中任一项所述的治疗方法,其中该药物是进一步包含第三结构域的抗体构建体,该第三结构域包含两个多肽单体,每个多肽单体包含铰链、CH2结构域和CH3结构域,其中所述两个多肽单体经由肽接头彼此融合。32.根据权利要求26至31中任一项所述的治疗方法,其中该药物是单链抗体构建体。33.根据权利要求26至32中任一项所述的治疗方法,其中该药物是抗体构建体,其中所述第三结构域按氨基至羧基顺序包含:铰链
‑
CH2
‑
CH3
‑
接头
‑
铰链
‑
CH2
‑
CH3。34.根据权利要求26至33中任一项所述的治疗方法,其中该药物是抗体构建体,其中该第三结构域的所述多肽单体中的每一个具有与选自下组的序列具有至少90%同一性的氨基酸序列,该组由以下组成:SEQ ID NO:22
‑
29。35.根据权利要求26至34中任一项所述的治疗方法,其中该药物是抗体构建体,其中所述多肽单体中的每一个具有选自SEQ ID NO:22
‑
29的氨基酸序列。36.根据权利要求26至35中任一项所述的治疗方法,其中该药物是抗体构建体,其中该CH2结构域包含结构域内半胱氨酸二硫桥。37.根据权利要求26至36中任一项所述的治疗方法,其中该药物是抗体构建体,其中(i)该第一结构域包含两个抗体可变结构域,并且该第二结构域包含两个抗体可变结构域;(ii)该第一结构域包含一个抗体可变结构域,并且该第二结构域包含两个抗体可变结构域;
(iii)该第一结构域包含两个抗体可变结构域,并且该第二结构域包含一个抗体可变结构域;或者(iv)该第一结构域包含一个抗体可变结构域,并且该第二结构域包含一个抗体可变结构域。38.根据权利要求26至37中任一项所述的治疗方法,其中该药物是抗体构建体,其中该第一结构域和该第二结构域经由肽接头与该第三结构域融合。39.根据权利要求26至38中任一项所述的治疗方法,其中该药物是抗体构建体,其中该抗体构建体按氨基至羧基顺序包含:(a)该第一结构域;(b)肽接头,该肽接头优选地具有选自由SEQ ID NO:10
‑
12组成的组的氨基酸序列;(c)该第二结构域。40.根据权利要求26至39中任一项所述的治疗方法,其中该药物是抗体构建体,其中该抗体构建体按氨基至羧基顺序进一步包含:(d)肽接头,该肽接头具有选自由SEQ ID NO:10、11、12、17、18、19和20组成的组的氨基酸序列;(e)该第三结构域的第一多肽单体;(f)肽接头,该肽接头具有选自由SEQ ID NO:13、14、15和16组成的组的氨基酸序列;和(g)该第三结构域的第二多肽单体。41.根据权利要求26至40中任一项所述的治疗方法,其中该药物是抗体构建体,其中该抗体构建体的第一结构域与MUC17内对应于SEQ ID NO.526(根据uniprot Q685J3编号的aa 4171至4296)的表位结合。42.根据权利要求26至41中任一项所述的治疗方法,其中该药物是抗体构建体,其中该抗体构建体的第一结构域与MUC17内对应于SEQ ID NO.527(根据uniprot Q685J3编号的aa 4184至4291)的表位结合。43.根据权利要求26至42中任一项所述的治疗方法,其中该药物是抗体构建体,其中该抗体构建体的第一结构域与MUC17内对应于SEQ ID NO.528(根据uniprot Q685J3编号的aa 4131至4243)的表位结合。44.根据权利要求26至43中任一项所述的治疗方法,其中该药物是抗体构建体,其中该抗体构建体的第一结构域与MUC17内对应于SEQ ID NO.529(根据uniprot Q685J3编号的aa 4244至4389)的表位结合。45.根据权利要求26至44中任一项所述的治疗方法,其中该药物是抗体构建体,其中该抗体构建体的第一结构域与MUC17内对应于SEQ ID NO.528(根据uniprot Q685J3编号的aa 4131至4243)的表位结合,但不与MUC17内对应于SEQ ID NO.529(根据uniprot Q685J3编号的aa 4244至4389)的表位结合。46.根据权利要求26至45中任一项所述的治疗方法,其中该药物是抗体构建体,其中该抗体构建体的第一结构域与MUC17内对应于SEQ ID NO.530(根据uniprot Q685J3编号的aa 4171至4390)或SEQ ID NO.531(根据uniprot Q685J3编号的aa 4184至4390)的表位结合,但不与MUC17内对应于SEQ ID NO.532(根据uniprot Q685J3编号的aa 4291至4390)的表位或MUC17内对应于SEQ ID NO.533(根据uniprot Q685J3编号的aa 4341至4390)的表位结
合。47.根据权利要求26至46中任一项所述的治疗方法,其中该药物是抗体构建体,其中细胞毒性与结合亲和力之间的比率(EC
50
/K
D
)*1000低于250,其中该细胞毒性在将NUGC
‑
4细胞作为靶细胞并且将huPBMC作为效应细胞中进行确定,并且其中该结合亲和力通过基于表面等离子体共振的测定来确定。48.根据权利要求26至47中任一项所述的治疗方法,其中该药物是抗体构建体,其中细胞毒性与结合亲和力之间的比率(EC
50
/K
D
)*1000低于125,其中该细胞毒性在将NUGC
‑
4细胞作为靶细胞并且将huPBMC作为效应细胞中进行确定,并且其中该结合亲和力通过基于表面等离子体共振的测定来确定。49.根据权利要求26至48中任一项所述的治疗方法,其中该药物是抗体构建体,其中细胞毒性与结合亲和力之间的比率(EC
50
/K
D
)*1000低于21,其中该细胞毒性在将NUGC
‑
4细胞作为靶细胞并且将huPBMC作为效应细胞中进行确定,并且其中该结合亲和力通过基于表面等离子体共振的测定来确定。50.根据权利要求26至49中任一项所述的治疗方法,其中该药物是抗体构建体,其中该第一结合结构域包含含有选自以下的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3的VH区:(a)如SEQ ID NO.31中描绘的CDR
‑
H1、如SEQ ID NO.32中描绘的CDR
‑
H2、和如SEQ ID NO.33中描绘的CDR
‑
H3;(b)如SEQ ID NO.42中描绘的CDR
‑
H1、如SEQ ID NO.43中描绘的CDR
‑
H2、和如SEQ ID NO.44中描绘的CDR
‑
H3;(c)如SEQ ID NO.53中描绘的CDR
‑
H1、如SEQ ID NO.54中描绘的CDR
‑
H2、和如SEQ ID NO.55中描绘的CDR
‑
H3;(d)如SEQ ID NO.64中描绘的CDR
‑
H1、如SEQ ID NO.65中描绘的CDR
‑
H2、和如SEQ ID NO.66中描绘的CDR
‑
H3;(e)如SEQ ID NO.75中描绘的CDR
‑
H1、如SEQ ID NO.76中描绘的CDR
‑
H2、和如SEQ ID NO.77中描绘的CDR
‑
H3;(f)如SEQ ID NO.86中描绘的CDR
‑
H1、如SEQ ID NO.87中描绘的CDR
‑
H2、和如SEQ ID NO.88中描绘的CDR
‑
H3;(g)如SEQ ID NO.97中描绘的CDR
‑
H1、如SEQ ID NO.98中描绘的CDR
‑
H2、和如SEQ ID NO.99中描绘的CDR
‑
H3;(h)如SEQ ID NO.108中描绘的CDR
‑
H1、如SEQ ID NO.109中描绘的CDR
‑
H2、和如SEQ ID NO.110中描绘的CDR
‑
H3;(i)如SEQ ID NO.119中描绘的CDR
‑
H1、如SEQ ID NO.120中描绘的CDR
‑
H2、和如SEQ ID NO.121中描绘的CDR
‑
H3;(j)如SEQ ID NO.130中描绘的CDR
‑
H1、如SEQ ID NO.131中描绘的CDR
‑
H2、和如SEQ ID NO.132中描绘的CDR
‑
H3;(k)如SEQ ID NO.141中描绘的CDR
‑
H1、如SEQ ID NO.142中描绘的CDR
‑
H2、和如SEQ ID NO.143中描绘的CDR
‑
H3;(l)如SEQ ID NO.152中描绘的CDR
‑
H1、如SEQ ID NO.153中描绘的CDR
‑
H2、和如SEQ ID NO.154中描绘的CDR
‑
H3;
ID NO.374中描绘的CDR
‑
H3;(ag)如SEQ ID NO.383中描绘的CDR
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H1、如SEQ ID NO.384中描绘的CDR
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