用于治疗冠状病毒感染的人去泛素化酶抑制剂制造技术

本申请涉及用于预防或治疗冠状病毒感染的人去泛素化酶的小分子抑制剂。特别地，其涉及USP7和USP47的小分子抑制剂。公开了药物组合物、各自有利的配制技术和治疗方法。各自有利的配制技术和治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗冠状病毒感染的人去泛素化酶抑制剂


[0001]本申请涉及用于预防或治疗冠状病毒感染的人去泛素化酶的小分子抑制剂。特别地，其涉及USP7和USP47的小分子抑制剂。公开了药物组合物、各自有利的配制技术和治疗方法。

技术介绍

[0002]由于生态、气候和人口变化，所谓的'新兴'病毒越来越多地从它们的天然动物宿主向人类传播。由于全球化加速，它们承担着引发流行病的风险。新兴病毒可能会引起急性并且经常危及生命的疾病。冠状病毒科(Coronaviridae)由于此类传播已变得臭名昭著。实例为严重急性呼吸综合征冠状病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS
‑
CoV)和中东呼吸综合征相关冠状病毒(Middle East respiratory syndrome
‑
related coronavirus，MERS
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CoV)，以及最近爆发的严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS
‑
CoV
‑
2；COVID
‑
19)。截至2021年2月4日，约翰霍普金斯大学冠状病毒资源中心已报告了全球总计超过1.04亿例SARS
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CoV
‑
2感染，其中超过200万人死亡。SARS
‑
CoV
‑
2的潜伏期在2天和2周之间，在一些情况下长达一个月。
[0003]SARS
‑
CoV
‑
2的典型症状为发热、咳嗽和呼吸急促。然而，感染也可能会引起严重的肺损伤，导致肺部进行性功能障碍的迅速发作，尤其是在摄氧能力方面。这通常与其它器官的功能障碍相关。这种急性肺部损伤(acute lung injury，ALI)病况与广泛的肺部炎症和液体在肺泡中的积聚相关。其特征在于弥漫性肺微血管损伤，导致通透性增加，并且从而导致非心源性肺水肿。结果，这导致肺中的病理性低氧水平。与ICU监护中的COVID
‑
19患者相关的其它常见症状为肺栓塞、血栓形成、静脉血栓栓塞和脑缺血。
[0004]冠状病毒主要通过密切接触、特别是通过由咳嗽和打喷嚏产生的呼吸道飞沫来传播。与SARS
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CoV和MERS
‑
CoV不同，SARS
‑
CoV
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2在潜伏期期间可以在人与人之间传播，而被感染的患者尚未显示出任何疾病症状。此外，SARS
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CoV
‑
2已经可以在咽喉中复制。相比之下，SARS
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CoV和MERS
‑
CoV的受体位于肺部深处。因此，与SARS
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CoV和MERS
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CoV相比，SARS
‑
CoV
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2可以更容易地在人与人之间传播，这使感染率大大提高。
[0005]通常，冠状病毒(冠状病毒科，冠状病毒组)形成一组相对多样化的大型、有包膜、正链RNA病毒，其可以在人和动物中引起不同类型的腹泻和呼吸道疾病。它们具有非常窄的宿主范围并且在细胞培养中复制非常差。然而，可以成功地建立SARS
‑
CoV
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2的细胞培养体系。
[0006]SARS
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CoV
‑
2的测序显示由14个开放阅读框构成的约29.8kbp的基因组。此外，病毒在系统发育方面与SARS
‑
CoV密切相关(89.1％的核苷酸相似性)(参见Wu等人(2020)Nature 579:265
‑
269)。与其它冠状病毒一样，SARS
‑
CoV
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2通过内吞作用和膜融合进入细胞。病毒通过分泌途径从细胞中释放。病毒的天然储存宿主(reservoir)是未知的。
[0007]迄今为止，未建立用于治疗SARS
‑
CoV
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2感染或COVID
‑
19的特定治疗方案。可以用抗病毒药物瑞德西韦、阿维法韦(avifavir)和法匹拉韦以及用抗寄生虫药物伊维菌素
(ivermectin)取得一些成功。包含抗SARS
‑
CoV
‑
2刺突蛋白的纳米抗体的鼻喷雾剂是有前景的发展(AeroNabs)。在重症COVID
‑
19患者中，给予糖皮质激素地塞米松显示有效。
[0008]一个主要问题是冠状病毒的高突变率。因此，对于特定冠状病毒感染的有效药物治疗，当病毒靶点受到抑制时，该冠状病毒很快变得部分或完全抵抗该治疗的可能性较高。一旦下一个冠状病毒通过种属屏障(species barrier)传给人类，将出现相同的问题，并且发展为另一种传染病。
[0009]因此，对于用于感染SARS
‑
CoV
‑
2或类似的冠状病毒的患者和用于限制目前该病毒的大规模流行传播的有效药物治疗存在较强的医学需要。理想地，此类药物治疗还应当解决高突变率并且至少为未来的冠状病毒爆发提供治疗方案。

技术实现思路

[0010]令人惊讶的是，通过根据本公开的小分子人去泛素化酶抑制剂解决了该任务。特别地，人去泛素化酶USP7和/或USP47的小分子抑制剂在冠状病毒感染的治疗中显示良好的功效。
[0011]USP7和USP47在系统发育方面密切相关。USP7主要与肿瘤相关，这是因为其抑制会重新激活很多癌症中的肿瘤抑制基因p53。USP7也与免疫系统相关(参见Antao等人(2020)Cancers 12:1579)。就迄今为止进行的研究而言，对USP7显示抑制活性的化合物通常也抑制USP47。因此，似乎USP47起到USP7的组织特异性同工酶的作用。
[0012]因此，本公开涉及用于冠状病毒感染的预防或治疗的人去泛素化酶USP7和/或USP47的抑制剂及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
具体实施方式
[0013]此类USP7和/或USP47抑制剂的优选实施方案为根据本公开的吡啶
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3,5
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(双)硫氰酸酯。
[0014]根据本公开的合适的吡啶
‑
3,5
‑
双(硫氰酸酯)为根据通式(I)的吡啶
‑
3,5
‑
(双)硫氰酸酯，
[0015][0016]其中
[0017]R1和R2各自彼此独立地为
‑
H、
‑
OH、
‑
NHR3、
‑
NR3R4、取代或未取代的线性或支化的具有1至3个碳原子的烷基残基、
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CO
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OCH3、
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CO
‑
OC2H5、
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种人去泛素化酶USP7和/或USP47的抑制剂及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其用于冠状病毒感染的预防或治疗。2.根据权利要求1使用的人去泛素化酶USP7和/或USP47的抑制剂及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中所述抑制剂为根据通式I的吡啶
‑
3,5
‑
(双)硫氰酸酯或者其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物中的一种，其中R1和R2各自彼此独立地为
‑
H、
‑
OH、
‑
NHR3、
‑
NR3R4、取代或未取代的线性或支化的具有1至3个碳原子的烷基残基、
‑
CO
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OCH3、
‑
CO
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OC2H5、
‑
CO
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NH2、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
F、或
‑
SO2H；R3和R4各自彼此独立地为
‑
OH、
‑
CH3、
‑
C2H5、
‑
CH2OH、
‑
CHO、
‑
COOH、
‑
CO
‑
CH3、或
‑
CO
‑
NH2。3.根据权利要求2使用的人去泛素化酶USP7和/或USP47的抑制剂及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中所述吡啶
‑
3,5
‑
(双)硫氰酸酯为2,6
‑
二氨基吡啶
‑
3,5
‑
双(硫氰酸酯)。4.根据权利要求1使用的人去泛素化酶USP7和/或USP47的抑制剂及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中所述抑制剂为根据通式III的二取代的4
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硝基
‑
噻吩或者其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物中的一种，其中R1为苯基、2
‑
氯苯基、3
‑
氯苯基、4
‑
氯苯基、2,3
‑
二氯苯基、3,5
‑
二氯苯基、2,4
‑
二氯苯基或2,4
‑
二氟苯基，并且R2为乙酰基、1
‑
羟基乙基、乙基或正丁基。5.根据权利要求4使用的人去泛素化酶USP7和/或USP47的抑制剂及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：免疫学有限公司，
类型：发明
国别省市：