作为激酶抑制剂的化学实体、组合物及方法技术

本文描述了作为激酶抑制剂的基于喹喔啉的化学实体。具体而言，描述了抑制Braf突变激酶活性的含有二芳基酰胺或二芳基脲亚结构的式I的喹喔啉衍生物、含有该抑制剂化合物的药物组合物以及癌症的治疗方法，该方法包括施用有效量的Braf抑制剂化合物。有效量的Braf抑制剂化合物。

【技术实现步骤摘要】
作为激酶抑制剂的化学实体、组合物及方法
本申请是申请日为2012年09月14日、申请号为201810724450.3、专利技术名称为“某些化学实体、组合物及方法”的中国专利申请的分案申请。申请日为2012年09月14日、申请号为201810724450.3、专利技术名称为“某些化学实体、组合物及方法”的申请是申请日为2012年09 月14日、申请号为201280055629.5、专利技术名称为“某些化学实体、组合物及方法”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2012年09月14日、申请号为PCT/US2012/055653)的分案申请。交叉引用
[0001]本申请要求2011年9月14日提交的美国临时申请序列号 61/534,390和2011年9月18日提交的61/535,992的的权益，通过引用将所述申请整体并入本文。

技术介绍

[0002]至少有400种酶被鉴定为蛋白激酶。这些酶催化目标蛋白质底物的磷酸化。磷酸化通常是磷酸基团从ATP到蛋白质底物的转移反应。磷酸会转移至目标底物中的特定结构，即酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。因为这些氨基酸残基是磷酰基转移的目标结构，所以这些蛋白激酶通常被称为酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。
[0003]在酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基处的磷酸化反应和相反作用的磷酸酶反应参与不计其数的细胞过程，这些细胞过程是对不同细胞内信号的响应(通常通过细胞受体介导)、细胞功能的调节和细胞过程的激活或去活化的基础。一连串的蛋白激酶通常参与细胞内信号转导，并且对于这些细胞过程的实现是必要的。由于蛋白激酶普遍存在于这些过程中，可发现蛋白激酶作为质膜的必不可少的部分或作为细胞质酶或位于细胞核中，通常作为酶复合体的成分。在很多情况下，这些蛋白激酶是决定细胞过程在细胞内何处及何时发生的酶和结构蛋白复合物的一个必要元素。
[0004]因而，鉴定通过调节酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的活性来特异性地抑制信号转导和细胞增殖从而控制和调节异常的或不当的细胞增殖、分化或代谢的有效小化合物是所期望的。特别是，鉴定能够特异性地抑制对导致癌症过程必不可少的激酶的功能的化合物将是有益的。

技术实现思路

[0005]在一方面，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R
10
独立地为氢、氰基、卤素、羟基、叠氮基、硝基、羧基、
亚磺酰基、烷硫基、磺酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烷基氧基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的甲脒基(carbamimidoyl)或任选取代的炔基；R9为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且R
11
为羟基、甲酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基、
‑
COR
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、
‑
CO2R
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、
‑
CONR
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R
13
、
‑
C(NR
14
)NR
12
R
13
、
‑
C(NCN)NR
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R
13
和
‑
SO2NR
12
R
13
，其中R
12
为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且R
13
和R
14
独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者R
12
和R
13
可与任何居间原子连接在一起形成任选取代的杂环烷基环。
[0006]在另一方面，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R
10
独立地为氢、氰基、卤素、羟基、叠氮基、硝基、羧基、亚磺酰基、烷硫基、磺酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烷基氧基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的甲脒基或任选取代的炔基；R9为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且R
11
为羟基、甲酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基、
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COR
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CO2R
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、
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和
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R
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，其中R
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为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且R
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和R
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独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者R
12
和R
13
可与任何居间原子连接在一起形成任选取代的杂环烷基环；条件是当R
10
为氟时，R7不为氢，或者R8不是氢，或者R6不是氢、低级烷基或卤素。
[0007]关于上述方面的任一方面，下文描述了一些具体实施方案。
[0008]在一些实施方案中，R1为氢、氰基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的氨基、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，R1为任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基。在进
一步的实施方案中，R1为任选取代的吗啉基、吡咯烷基、任选取代的哌嗪基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基或任选取代的吡啶基。
[0009]在一些实施方案中，R2、R3、R4和R5独立地为氢、卤素、任选取代的烷氧基或任选取代的烷基。在一个实施方案中，R2、R3、R4和R5为氢。
[0010本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R
10
独立地为氢、氰基、卤素、羟基、叠氮基、硝基、羧基、亚磺酰基、烷硫基、磺酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烷基氧基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的甲脒基或任选取代的炔基；R9为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且R
11
为羟基、甲酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、
‑
COR
12
、
‑
CO2R
12
、
‑
CONR
12
R
13
、
‑
C(NR
14
)NR
12
R
13
、
‑
C(NCN)NR
12
R
13
或
‑
SO2NR
12
R
13
，其中R
12
为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；且R
13
和R
14
独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R
12
和R
13
可与任何居间原子连接在一起形成任选取代的杂环烷基环；条件是当R
10
为氟时，R7不是氢，或者R8不是氢，或者R6不是氢、低级烷基或卤素。2.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为氢、氰基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的氨基、任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。3.如权利要求2所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基。4.如权利要求3所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的吗啉基、任选取代的哌嗪基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基或任选取代的吡啶基。5.如权利要求1

【专利技术属性】
技术研发人员：向平，
申请(专利权)人：润新生物公司，
类型：发明
国别省市：