硝苯地平美托洛尔缓释组合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及硝苯地平美托洛尔缓释组合物、其制备方法及应用。所述的缓释组合物克服了硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物和美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物这两种药物溶解性的巨大差异，利用单室双层渗透泵释药机理，将两种作用机制互补的降压药制备成一日一次的长效复方制剂，使两种药物达到长效同步释放，两种药物的24小时累积释放度均可达85％以上。并且，本发明专利技术的缓释组合物的制备工艺稳定，生产方便，有利于工业化生产。有利于工业化生产。有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
硝苯地平美托洛尔缓释组合物、其制备方法及应用
[0001]本申请要求享有申请人2021年5月28日向中国国家知识产权局提交的申请号为202110594245.1的在先中国专利申请的优先权权益。上述在先申请的全文以引用的方式结合至本申请中。


[0002]本专利技术涉及硝苯地平美托洛尔缓释组合物、其制备方法及应用，属于药物组合物领域。

技术介绍

[0003]硝苯地平(Nifedipine)化学名为1,4
‑
Dihydro
‑
2,6
‑
dimethyl
‑4‑
(2
‑
nitrophenyl)
‑
3,5
‑
pyridinedicarboxylic Acid Dimethyl Ester，分子式：C
17
H
18
N2O6，分子量：346.33500。作为首个二氢吡啶类钙通道阻滞剂，硝苯地平通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，从而扩张血管平滑肌，舒张冠脉血管，起到降压和改善心肌供血的作用。硝苯地平可同时抑制窦房结和房室结的钙内流，使窦房结自律性下降，房室传导减慢，心室率降低，以降低心肌氧耗。钙通道阻滞剂在降压过程中，舒张动脉血管降低血压，可反射性引起心率加快，临床上不适用于高血压合并快速心率失常患者。
[0004]美托洛尔(Metoprolol)化学名为1
‑
[4
‑
(2
‑r/>methoxyethyl)phenoxy]‑3‑
(propan
‑2‑
ylamino)propan
‑2‑
ol，分子式：C
15
H
25
NO3，分子量为：267.36400。美托洛尔通常使用两种盐型，即琥珀酸美托洛尔和酒石酸美托洛尔，后者溶解度较大，通常用于速释制剂中。琥珀酸美托洛尔(Metoprolol succinate)化学名为(
±
)1
‑
(isopropylamino)
‑3‑
[p
‑
(2
‑
methoxyethyl)phenoxy]‑2‑
propanol succinate(2:1)(salt),分子式：C
34
H
56
N2O
10
，分子量：652.81600。酒石酸美托洛尔(Metoprolol tartrate)，化学名为1
‑
异丙氨基
‑3‑
[对
‑
(2
‑
甲氧乙基)苯氧基]‑2‑
丙醇L(+)
‑
酒石酸盐，分子式：C
34
H
56
N2O
12
，分子量：684.81500。
[0005]美托洛尔作为一种常见的选择性β1受体阻断剂，具有负性心力作用，临床表现为心率减慢，心肌收缩力减弱，心排血量下降，血压降低和心肌氧耗量降低。硝苯地平为BCS II类药物，水溶性极差，但美托洛尔为BCS I类药物，导致两种药物的溶解性差异较大，释放曲线相差很大，很难达到同步释放。
[0006]因此，寻找临床效果好、副作用小、高血压患者顺应性好的包含硝苯地平和美托洛尔的药物剂型是目前急需解决的技术问题。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种缓释组合物，其特征在于，所述缓释组合物包含：
[0008](i)硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物中的一种或多种；和
[0009](ii)美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物中的一种或多种；
[0010]其中，所述缓释组合物的溶出释放曲线具有以下特征：
[0011]A)在2小时内，溶出不超过10％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不超过10％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物；
[0012]B)在9小时内，溶出20％～70％所述得硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出20％～70％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括20％和70％两个点值；和/或，
[0013]C)在24小时内，溶出均不低于70％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不低于70％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0014]根据本专利技术优选的实施方案，所述缓释组合物的溶出释放曲线具有以下特征：
[0015]A)在2小时内，溶出不超过8％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不超过8％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物；
[0016]B)在9小时内，溶出25％～65％所述得硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出25％～65％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括25％和65％两个点值；和/或，
[0017]C)在24小时内，溶出均不低于80％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不低于80％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0018]根据本专利技术优选的实施方案，所述缓释组合物的溶出释放曲线具有以下特征：
[0019]A)在2小时内，溶出不超过6％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不超过6％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物；
[0020]B)在9小时内，溶出30％～60％所述得硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出30％～60％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括30％和60％两个点值；和/或，
[0021]C)在24小时内，溶出均不低于85％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不低于85％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0022]根据本专利技术更优选的实施方案，所述缓释组合物的溶出释放曲线具有以下特征：
[0023]A)在4小时内，溶出不超过25％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不超过25％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物；
[0024]B)在12小时内，溶出45％～80％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出45％～80％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括45％和80％两个点值；和/或
[0025]C)在24小时内，溶出均不低于80％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不低于80％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0026]根据本专利技术更优选的实施方案，所述(i)选自硝苯地平或其药学上可接受的盐。
[0027]根据本专利技术更优选的实施方案，所述(ii)选自美托洛尔或其药学上可接受的盐。
[0028]本专利技术还提供一种缓释组合物，其特征在于本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种缓释组合物，其特征在于，所述缓释组合物包含：(i)硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物中的一种或多种；和(ii)美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物中的一种或多种；其中，所述缓释组合物的溶出释放曲线具有以下特征：A)在2小时内，溶出不超过10％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不超过10％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物；B)在9小时内，溶出20％～70％所述得硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出20％～70％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括20％和70％两个点值；和/或，C)在24小时内，溶出均不低于70％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不低于70％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物；优选地，所述缓释组合物的溶出释放曲线具有以下特征：A)在2小时内，溶出不超过8％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不超过8％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物；B)在9小时内，溶出25％～65％所述得硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出25％～65％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括25％和65％两个点值；和/或，C)在24小时内，溶出均不低于80％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不低于80％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物。2.根据权利要求1所述的缓释组合物，其特征在于，所述缓释组合物的溶出释放曲线具有以下特征：A)在4小时内，溶出不超过25％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不超过25％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物；B)在12小时内，溶出45％～80％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出45％～80％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括45％和80％两个点值；和/或C)在24小时内，溶出均不低于80％所述的硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物，和溶出不低于80％所述的美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物。3.一种缓释组合物，其特征在于，所述缓释组合物包括：含药层片芯和/或助推层片芯，其中在所述含药层片芯的一侧打孔；以及包衣膜；所述的含药层片芯包含药物活性成分以及载体；所述的药物活性成分包含硝苯地平、其药学上可接受的盐或溶剂合物中的一种或多种，和美托洛尔、其药学上可接受的盐或溶剂合物中的一种或多种；优选地，所述的美托洛尔药学上可接受的盐选自琥珀酸美托洛尔和/或酒石酸美托洛尔；优选地，所述缓释组合物的溶出释放曲线具有权利要求1或2所述的特征。4.根据权利要求3所述的缓释组合物，其特征在于：所述释组合物包括含药层片芯，或包括含药层片芯和助推层片芯；所述包衣膜可以选自功能性包衣膜和/或水溶性薄膜衣；
所述含药层片芯中的载体可以选自增溶剂、增稠剂、粘合剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种；所述的助推层片芯可以包含渗透压调节剂、溶胀剂、粘合剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种；所述的功能性包衣膜为半渗透膜；例如，所述的半渗透膜包含成膜材料、致孔剂和增塑剂中的一种或多种；和/或，所述的水溶性薄膜衣为胃溶型薄膜衣。5.根据权利要求3或4所述的缓释组合物，其特征在于：所述的含药层片芯中，以硝苯地平计，所述硝苯地平、其药学上可接受的盐和溶剂合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭桢，陈丽娜，陈祖佑，成明轩，谢文凤，王婷婷，应述欢，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：