吡仑帕奈降解杂质的制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供吡仑帕奈降解杂质的制备方法及其应用，属于药物合成和质量监测技术领域。所述降解杂质包括1

【技术实现步骤摘要】
吡仑帕奈降解杂质的制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于药物合成和质量检测
，具体涉及吡仑帕奈降解杂质的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]吡仑帕奈(Perampanel，CAS No.380917
‑
97
‑
5)，化学名称为3
‑
(2
‑
氰基苯基)
‑5‑
(2
‑
吡啶基)
‑1‑
苯基
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑2‑
酮，其化学结构如下：
[0004][0005]其是一种新型高选择性AMPA受体拮抗剂，于2012年首次批准用于成人和12岁及以上儿童癫痫部分性发作患者(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)的加用治疗。
[0006]药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体有害的物质。在药物的研究、生产、贮存以及临床应用等方面，必须保持药物的足够纯度，以保证药物的有效性及安全性。药物的杂质研究贯穿于整个药品研发的始终。根据“化学药物杂质研究的技术指导原则”，药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。其中，有机杂质包括工艺中引入的杂质以及降解杂质等。
[0007]专利技术人发现，化合物1
‑
苯基
‑3‑
(2'
‑
甲羧基苯基)
‑5‑
(2'
‑
吡啶基)
‑2‑
吡啶酮 (I)和1
‑
苯基
‑3‑
(2'
‑
甲酰胺基苯基)
‑5‑
(2'
‑
吡啶基)
‑2‑
吡啶酮(II)为吡仑帕奈原料药及其制剂在生产及贮存过程中容易产生的两个降解杂质。而对原料药进行质量监控时，显然需要使用杂质对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制备得到的产品符合药用要求，因此，方便快捷地制得相应降解杂质对照品对开展药物质量监控意义重大。

技术实现思路

[0008]针对上述现有技术中存在的问题，本专利技术目的在于提供一种原料来源丰富、反应简便高效、低成本的吡仑帕奈降解杂质的制备方法及其应用，从而有利于开展对吡仑帕奈药物及其相应制剂的质量研究，因此具有良好的实际应用之价值。
[0009]为了实现上述技术目的，本专利技术提供的技术方案如下：
[0010]本专利技术的第一个方面，提供一种吡仑帕奈降解杂质的制备方法，所述降解杂质包
括1
‑
苯基
‑3‑
(2'
‑
甲羧基苯基)
‑5‑
(2'
‑
吡啶基)
‑2‑
吡啶酮(I)和1
‑ꢀ
苯基
‑3‑
(2'
‑
甲酰胺基苯基)
‑5‑
(2'
‑
吡啶基)
‑2‑
吡啶酮(II)，其合成路线如下：
[0011][0012][0013]本专利技术的第二个方面，提供上述制备方法在吡仑帕奈原料药及其制剂的生产和用药安全研究中的应用。
[0014]上述一个或多个技术方案的有益技术效果：
[0015]上述技术方案提供了两种吡仑帕奈降解杂质1
‑
苯基
‑3‑
(2'
‑
甲羧基苯基)
‑5‑
(2'
‑
吡啶基)
‑2‑
吡啶酮(I)和1
‑
苯基
‑3‑
(2'
‑
甲酰胺基苯基)
‑5‑
(2'
‑
吡啶基)
‑2‑
吡啶酮(II)的制备方法。其中，所述制备方法中，制备原料来源丰富、反应简便高效、成本低，上述技术方案为吡仑帕奈原料药及其制剂的杂质分析及研究提供便利，为吡仑帕奈原料药及其制剂的生产和用药安全提供检测方法及判定依据，因此具有良好的实际应用之价值。
附图说明
[0016]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
[0017]图1为实施例1制备得到的吡仑帕奈降解杂质1
‑
苯基
‑3‑
(2'
‑
甲羧基苯基)
‑5‑
(2'
‑
吡啶基)
‑2‑
吡啶酮(I)的核磁共振氢谱(1H
‑
NMR)图；
[0018]图2为实施例1制备得到的吡仑帕奈降解杂质1
‑
苯基
‑3‑
(2'
‑
甲羧基苯基)
‑5‑
(2'
‑
吡啶基)
‑2‑
吡啶酮(I)的核磁共振碳谱(
13
C
‑
NMR)图；
[0019]图3为实施例2制备得到的吡仑帕奈降解杂质1
‑
苯基
‑3‑
(2'
‑
甲酰胺基苯基)
‑5‑
(2'
‑
吡啶基)
‑2‑
吡啶酮(II)的核磁共振氢谱(1H
‑
NMR)图；
[0020]图4为实施例2制备得到的吡仑帕奈降解杂质1
‑
苯基
‑3‑
(2'
‑
甲酰胺基苯基)
‑5‑
(2'
‑
吡啶基)
‑2‑
吡啶酮(II)的核磁共振碳谱(
13
C
‑
NMR)图。
具体实施方式
[0021]应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本专利技术提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0022]需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
[0023]如前所述，化合物1
‑
苯基
‑3‑
(2'
‑
甲羧基苯基)
‑5‑
(2'
‑
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡仑帕奈降解杂质的制备方法，其特征在于，所述降解杂质包括1
‑
苯基
‑3‑
(2'
‑
甲羧基苯基)
‑5‑
(2'
‑
吡啶基)
‑2‑
吡啶酮(I)和1
‑
苯基
‑3‑
(2'
‑
甲酰胺基苯基)
‑5‑
(2'
‑
吡啶基)
‑2‑
吡啶酮(II)，其合成路线如下：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：S1、将2
‑
甲基苯乙酸1及苯胺2溶于有机溶剂，搅拌下加入缩合剂，经缩合反应制备得到2
‑
甲基苯乙酰苯胺3；S2、将步骤S1制得的2
‑
甲基苯乙酰苯胺3及化合物4溶于有机溶剂，在碱性条件下，加热搅拌经关环反应制备得到1
‑
苯基
‑3‑
(2'
‑
甲基苯基)
‑5‑
(2'
‑
吡啶基)
‑2‑
吡啶酮5；S3、将步骤S2反应制得的1
‑
苯基
‑3‑
(2'
‑
甲基苯基)
‑5‑
(2'
‑
吡啶基)
‑2‑
吡啶酮5溶于有机溶剂，加热搅拌下加入氧化剂，经氧化反应制备得到吡仑帕奈降解杂质1
‑
苯基
‑3‑
(2'
‑
甲
羧基苯基)
‑5‑
(2'
‑
吡啶基)
‑2‑
吡啶酮(I)；S4、将步骤S3制得的1
‑
苯基
‑3‑
(2'
‑
甲羧基苯基)
‑5‑
(2'
‑
吡啶基)
‑2‑
吡啶酮(I)在氨源及活化剂的存在下经酰胺化反应制备得到吡仑帕奈降解杂质1
‑
苯基
‑3‑
(2'
‑
甲酰胺基苯基)
‑5‑
(2'
‑
吡啶基)
‑2‑
吡啶酮(II)。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，2
‑
溴苯乙酸1、苯胺2和缩合剂的摩尔比为1：0.8～1.2：0.5～1.5；反应温度为0～60℃，优选为20～30℃。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜世强，杨杰，何淑旺，郭伟，谢春文，胡醒，王文笙，
申请(专利权)人：北京达因高科儿童药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：