VEGF基因表达抑制剂在制备或作为用于治疗银屑病的制剂中的应用制造技术

本发明专利技术属于皮肤疾病药物技术领域，具体涉及一种VEGF基因表达抑制剂在制备或作为用于治疗银屑病的制剂中的应用。本发明专利技术中通过NBUVB照射能够有效地抑制皮肤T细胞内的Rasgrp1异常表达，从而抑制T细胞分泌IL

【技术实现步骤摘要】
VEGF基因表达抑制剂在制备或作为用于治疗银屑病的制剂中的应用


[0001]本专利技术属于皮肤疾病药物
，具体涉及一种VEGF基因表达抑制剂在制备或作为用于治疗银屑病的制剂中的应用。

技术介绍

[0002]银屑病是一种慢性免疫炎症性皮肤病，该病特征为表皮角质形成细胞增生过度和异常分化、淋巴细胞 (绝大多数为T细胞)浸润、真皮血管改变，如血管新生、扩张、迂曲、高内皮小血管形成，临床最常见的是寻常型银屑病。银屑病病因广泛，发病复杂，免疫通路在银屑病的发病机制中占有重要地位，银屑病的发病与T细胞的异常活化介导的慢性炎症密切相关。已有研究表明，银屑病由与促炎细胞因子分泌相关的 T细胞激活驱动，包括肿瘤坏死因子
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α(TNF
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α)、白细胞介素IL
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17A和干扰素γ等。T细胞的存在和积累是银屑病斑块演变过程中的初始事件之一，T细胞的异常活化会影响到皮肤免疫，以及全身细胞因子的产生，从而刺激更多炎症细胞的募集，促使银屑病产生特有的表皮改变。
[0003]目前临床使用靶向IL17A/F的生物制剂对银屑病有较好的治疗效果，但是相关的生物制剂价格较高且后期需要持续使用，治疗费用较高，而且也无法根除。
[0004]因此，一种安全且有效的治疗银屑病的制剂是有必要的。

技术实现思路

[0005]针对以上问题，本专利技术目的之一在于提供一种VEGF基因表达抑制剂在制备或作为用于治疗银屑病的制剂中的应用。具体地，本专利技术中可以通过抑制VEGF基因表达可以有效抑制T细胞产生IL
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17，从而有效治疗银屑病，需要说明的是，基于抑制VEGF基因表达，从而减轻或消除银屑病的表型的机理，本专利技术中， VEGF基因表达抑制剂为本领域所已知的可以抑制VEGF基因表达的所有的试剂。
[0006]本专利技术目的之二在于提供一种Rasgrp1基因表达抑制剂在制备或作为用于治疗银屑病的制剂中的应用。具体地，可以通过抑制Rasgrp1基因从而有效抑制T细胞产生IL
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17，从而有效治疗银屑病。同样地，如上所述，基于抑制Rasgrp1基因表达，从而可以减轻或消除银屑病的表型的机理。
[0007]进一步地，在上述的应用中，制剂包括化学制剂或生物制剂。例如，对于VEGF基因表达抑制剂可以是VEGF小分子抑制剂等化学制剂，也可以是敲低或敲除VEGF基因的基因编辑的试剂，比如CRISPR
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Cas 试剂、TALEN试剂或ZFN试剂；同样地，对于Rasgrp1基因表达抑制剂可以是抑制Rasgrp1基因表达的小分子化学试剂，可以用于敲除或敲低Rasgrp1基因的试剂，例如CRISPR
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Cas试剂、TALEN试剂或ZFN试剂。
[0008]进一步地，在上述的应用中，制剂包括膏剂、粉剂或水剂。需要说明的是，VEGF基因表达抑制剂或 Rasgrp1基因表达促进剂可以添加辅料制成适合临床使用的各种剂型；另外，VEGF基因表达抑制剂或 Rasgrp1基因表达促进剂还可以与其他的治疗银屑病的试剂进
行连用共同治疗银屑病。
[0009]本专利技术目的之三在于提供一种NBUVB照射在抑制VEGF基因表达中的应用。
[0010]本专利技术目的之四在于提供一种NBUVB照射在抑制Rasgrp1基因表达中的应用。
[0011]本专利技术目的之五在于提供一种NBUVB照射在抑制T细胞产生IL
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17中的应用。
[0012]需要说明的是，NBUVB照射可以通过抑制机体VEGF基因表达，进而抑制Rasgrp1基因表达，抑制Rasgrp1 基因表达可以有效抑制下游的T细胞分泌的IL
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17，从而有效治疗银屑病，达到了对银屑病精准治疗的目的。另外，本专利技术中通过构建成功的NBUVB治疗银屑病小鼠模型，进行RNA
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Seq通路富集分析，发现NBUVB可以显著抑制RAS通路，有助于丰富NBUVB治疗银屑病的病理机制，为银屑病的基因诊断、靶向治疗及新药研发提供理论基础。
[0013]本专利技术目的之六在于提供一种抑制T细胞产生IL
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17中的方法，其特征在于，包括NBUVB照射；或敲除或敲低VEGF基因；或敲除或敲低Rasgrp1基因。具体地，如上所述，本专利技术中，可以通过NBUVB照射有效抑制T细胞产生IL
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17；也可以是抑制VEGF基因表达，从而抑制T细胞产生IL
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17；也可以是抑制 Rasgrp1基因从而抑制T细胞产生IL
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17。
[0014]还需要说明的是，银屑病作为复杂性疾病，并非单一因素所影响，寻找疾病的内在发生和调控机制，以及各种影响因素在疾病中的权重是未来高效选择疾病靶点的基础和先决条件。血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)是一种重要的血管生成促进因子，具有促进血管通透性增加，诱导血管生成的作用。本专利技术中，NBUVB可以明显抑制银屑病小鼠皮肤组织中的VEGF表达。
[0015]还需要说明的是，RasGRP1是一种RAS鸟嘌呤核苷酸交换因子，是淋巴细胞受体信号传导的重要调节因子；另外，Rasgrp1是血管内皮生长因子VEGF的下游靶向基因之一，Rasgrp1对于T细胞的生长与发育有着重要的作用，它通过将T淋巴细胞/B淋巴细胞抗原受体与RAS偶联来调节T细胞/B细胞发育、稳态和分化。T细胞的异常活化所必需的信号就是T细胞受体TCR的识别信号，当T细胞受到刺激使TCR活化时，Rasgrp1表达量增加，其在T细胞中高表达，它对TCR信号的活化和传导起到了非常重要的作用，作为桥梁把信号传图递到下游促进T细胞的增殖和活化，活化的T细胞分泌各种细胞因子和炎性介质，介导银屑病的发生与发展。
[0016]本专利技术有益效果包括：本专利技术中，通过NBUVB照射能够有效地抑制皮肤T细胞内的Rasgrp1异常表达，从而抑制T细胞分泌IL
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17，从而有效减轻银屑病皮肤部位IL
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17介导的免疫反应，达到治疗银屑病的效果。
附图说明
[0017]图1为NBUVB照射银屑病小鼠的皮肤病理表型；
[0018]图2为NBUVB照射银屑病小鼠的PASI评分；
[0019]图3为基因转录组测序通路富集发现NBUVB照射抑制了RAS通路；
[0020]图4为NBUVB照射银屑病小鼠皮肤RAS通路mRNA实时荧光定量PCR检测结果；
[0021]图5为NBUVB照射银屑病小鼠皮肤RAS通路蛋白表达；
[0022]图6为NBUVB照射的银屑病小鼠的Rasgrp1+T以及IL
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17A+T细胞流式结果；
[0023]图7为NBUVB照射的银屑病小鼠的Rasgrp1+T以及IL
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17A+T细胞流式结果柱状结果统计情况；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.VEGF基因表达抑制剂在制备或作为用于治疗银屑病的制剂中的应用。2.Rasgrp1基因表达抑制剂在制备或作为用于治疗银屑病的制剂中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，Rasgrp1基因表达抑制剂为用于敲除或敲低Rasgrp1基因的试剂。4.根据权利要求1至3中任一项权利要求所述的应用，其特征在于，制剂包括化学制剂或生物制剂。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙良丹，毛艺文，陈微微，王义睿，李卓，
申请(专利权)人：孙良丹，
类型：发明
国别省市：