一种迷迭香酸生物电子等排体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种迷迭香酸生物电子等排体及其制备方法和应用，通过生物电子等排策略，引入酰胺键代替迷迭香酸的酯键，设计并制备了一系列衍生物，结合酶水平和体外抗牛型结核分枝杆菌实验，表明本发明专利技术中涉及的化合物比母体化合物迷迭香酸表现出较佳的抗结核活性，可以作为药物活性物质开发抗结核杆菌药物，因此本发明专利技术为寻找具有良好开发前景的抗结核候选药物分子奠定基础。物分子奠定基础。

【技术实现步骤摘要】
一种迷迭香酸生物电子等排体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种迷迭香酸生物电子等排体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]结核病(Tuberculosis)是目前第二大单一感染源致死病因。结核病耐药结核病持续增多，据统计全球耐多药结核病(multidrug
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resistant tuberculosis，MDR
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TB)治疗成功率仅为59％，这也是直接导致目前传统治疗结核病的药物失去效力造成治愈率下降而且费用增高的原因。近年来，随着耐多药(MDR
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TB)和泛耐药(extensively drug
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resistant tuberculosis，XDR
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TB)结核菌株的迅速增加，结核病与HIV并发感染等情况的出现，对本已严峻的结核病防控形势带来了新挑战。具有全新作用机制及高效低毒的抗结核新药的研发将是解决该传染病控制问题的最佳途径之一。
[0003]结核分枝杆菌的细胞壁在其生存和增殖的过程中起着至关重要的作用，近年来发现的有潜力的抗结核新药德拉马尼作用靶标也在细胞壁上，是通过抑制细胞壁霉菌酸的生物合成；2019年底发布的新药普托马尼PA
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824具有抑制细胞壁脂质和蛋白质合成的双重功能。通过对细胞壁微观结构的深入研究来寻找抗结核药物的新靶标并筛选其对应的抑制剂，仍是抗结核新药研究的热点。
[0004]半乳呋喃糖(Galf)是包括结核分枝杆菌在内的许多致病微生物的重要组成部分，对病原体的生存能力至关重要。结核分枝杆菌细胞壁核心部分为 mycolylarabinogalactan
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peptidoglycan(mAPG)复合物，含有一种半乳糖聚合物 (Galactan)，大约由35个Galf组成。UDP—半乳糖变异酶(UDP
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GalactopyranoseMutase，简称UGM)，则是UDP
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半乳呋喃糖(UDP
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Galf)形成的关键酶之一，该酶能催化UDP
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半乳吡喃糖(UDP
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Galp)和UDP
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半乳呋喃糖(UDP
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Galf)之间的相互转化，抑制该酶的活性即有可能阻断该生物合成途径，进而抑制结核分枝杆菌的生长。目前已有相关研究证实通过抑制UGM的活性的确能有效阻止结核分枝杆菌的繁殖。更重要的是，由于UGM不存在哺乳动物体内，这意味着以该酶为靶标的特异性药物对治疗结核病将具有高度专一性且对人类不会有太大的毒性或副作用，因此，UGM可作为一个全新的抗结核理想药物靶标。
[0005]专利技术团队发现迷迭香酸显示出较好的抑制肺炎克雷伯氏菌UGM酶的活性，但是该化合物对结核分枝杆菌UGM酶表现出中等强度的抑制活性。迷迭香酸及其衍生物是多种中药中的有效活性成分，具有抑菌、抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制等多种药理作用，一直以来都备受关注。据文献报道，有学者以迷迭香酸为母核设计了一系列衍生物，表现出较好的体外抗结核杆菌活性，显示出其潜在的临床应用价值。但由于迷迭香酸分子结构中含有酯键、酚羟基，致使其稳定性较差，在体内易水解从而导致其活性不佳，且迷迭香酸又具有广泛的药理活性而缺少选择性，目前尚未见迷迭香酸生物电子等排体在抑制UGM活性和抗牛型结核分枝杆菌的报道。
[0006]针对以上问题，本专利技术团队以天然产物迷迭香酸为母体，引入酯键生物电子等排
体——酰胺键来重新构建该苗头化合物，对所获得的一系列衍生物进行酶水平和菌株水平的系统抗结核活性评价。力争从中找到具有良好开发前景的候选药物分子，为抗结核创新药物的研发奠定基础。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种迷迭香酸生物电子等排体。
[0008]本专利技术的另一目的是提一种迷迭香酸生物电子等排体的其制备方法。
[0009]本专利技术的另一目的是提一种迷迭香酸生物电子等排体在制备抗牛型结核分枝杆菌药物中的应用。
[0010]本专利技术所述的迷迭香酸生物电子等排体，结构通式如下：
[0011][0012]本专利技术所述的迷迭香酸生物电子等排体为下列化合物：
[0013][0014]符合结构通式1的衍生物为：
[0015][0016][0017]符合结构通式2的衍生物为：
[0018][0019]本专利技术所述的迷迭香酸生物电子等排体包括单键和双键。
[0020]本专利技术所述的迷迭香酸生物电子等排体的制备方法步骤为：
[0021]a.称取2.0
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3.0g,10mmoL,1eq的O
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苄基
‑
L
‑
酪氨酸于反应瓶中，向瓶内注入50
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80mL甲醇；将反应瓶置于冰盐浴下冷却10
‑
30min；待体系温度降低至
‑
10℃后，向反应瓶内缓慢滴加4.4mL,60mmoL,6eq重蒸的SOCl2，控制滴速，使体系温度保持在 0℃以下；滴加完毕后，冰盐浴下反应5
‑
15min，撤去冰盐浴后使反应瓶恢复至室温，再于60
‑
100℃油浴下加热回流2
‑
5h，TLC跟踪检测。反应结束后，减压回收溶剂，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤以获得所需化合物，将化合物真空抽干数小时后即得白色粉末状1；
[0022]b.称取5.0
‑
6.0g,30mmoL,1eq的2,3
‑
二氯苯甲醛于圆底烧瓶中，加入20
‑
50mL 吡啶并于80
‑
100℃油浴中搅拌溶解样品；溶解后向反应瓶中加入9.0
‑
10.0g,90mmoL, 3eq的丙二酸并滴加880μL,9mmoL,0.3eq的哌啶于80
‑
100℃油浴中加热回流2
‑
5h 后，TLC检测反
应结束；反应体系冷却至室温后，将其倾入200
‑
500mL冰水溶液中，用5
‑
15％的盐酸调节pH值至4，有大量的白色固体析出；过滤，白色固体用蒸馏水洗 2
‑
3次；再用适量乙酸乙酯溶解白色固体，滤去不溶物；减压回收部分溶剂后置于冰箱中析出白色粉末状固体2；
[0023]c.称取0.4
‑
0.5g,2mmoL,1eq的白色粉末状固体2置于反应瓶内，溶解于10
‑
30 mL无水DMF中，再加入0.5
‑
0.6g,2mmoL,1eq的HBTU和695μL,4mmoL,2eq的 DIEA，室温下反应20
‑
50min；随后向反应物中加入0.5
‑
0.6g,2mmoL,1eq的1，并于室温下反应10
‑
15h；TLC检测反应结束后，加入50...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种迷迭香酸生物电子等排体，其特征在于，所述的迷迭香酸生物电子等排体，结构通式如下：2.根据权利要求1所述的迷迭香酸生物电子等排体，其特征在于，所述的迷迭香酸生物电子等排体为下列化合物：符合结构通式1的衍生物为：符合结构通式1的衍生物为：符合结构通式2的衍生物为：
3.根据权利要求1所述的迷迭香酸生物电子等排体，其特征在于，所述的迷迭香酸生物电子等排体包括单键和双键。4.权利要求1或2所述迷迭香酸生物电子等排体的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体步骤为：a.称取2.0
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3.0g,10mmoL,1eq的O
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苄基
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L
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酪氨酸于反应瓶中，向瓶内注入50
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80mL甲醇；将反应瓶置于冰盐浴下冷却10
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30min；待体系温度降低至
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10℃后，向反应瓶内缓慢滴加4.4mL,60mmoL,6eq重蒸的SOCl2，控制滴速，使体系温度保持在0℃以下；滴加完毕后，冰盐浴下反应5
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15min，撤去冰盐浴后使反应瓶恢复至室温，再于60
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100℃油浴下加热回流2
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5h，TLC跟踪检测，反应结束后，减压回收溶剂，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤以获得所需化合物，将化合物真空抽干数小时后即得白色粉末状1；b.称取5.0
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6.0g,30mmoL,1eq的2,3
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二氯苯甲醛于圆底烧瓶中，加入20
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50mL吡啶并于80
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100℃油浴中搅拌溶解样品；溶解后向反应瓶中加入9.0
‑
10.0g,90mmoL,3eq的丙二酸并滴加880μL,9mmoL,0.3eq的哌啶于80
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100℃油浴中加热回流2
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5h后，TLC检测反应结束；反应体系冷却至室温后，将其倾入200
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500mL冰水溶液中，用5
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15％的盐酸调节pH值至4，有大量的白色固体析出；过滤，白色固体用蒸馏水洗2
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3次；再用适量乙酸乙酯溶解白色固体，滤去不溶物；减压回收部分溶剂后置于冰箱中析出白色粉末状固体2；c.称取0.4
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0.5g,2mmoL,1eq的白色粉末状固体2置于反应瓶内，溶解于10
‑
30mL无水
DMF中，再加入0.5
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0.6g,2mmoL,1eq的HBTU和695μL,4mmoL,2eq的DIEA，室温下反应20
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50min；随后向反应物中加入0.5
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0.6g,2mmoL,1eq的1，并于室温下反应10
‑
15h；TLC检测反应结束后，加入50
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100mL乙酸乙酯和20
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50mL蒸馏水分散，萃取，依次以蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水MgSO4干燥，减压回收乙酸乙酯至干所得粗品经比例为3:1的石油醚:乙酸乙酯硅胶柱层析纯化，得白色固体3；d.取白色固体3，加入5
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10mL蒸馏水和30
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40mg,1.5mmoL,1.5eq的LiOH，室温搅拌反应1
‑
3h，TLC检测反应结束；用1M浓盐酸调pH至2
‑
3；减压回收溶剂至干，所得残留物再经二氯甲烷洗涤后过滤，抽干滤饼得化合物4a,(N)
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[(5,6
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【专利技术属性】
技术研发人员：傅建，付慧晓，何梓瑶，娄华勇，潘卫东，吴静澜，
申请(专利权)人：贵州中医药大学，
类型：发明
国别省市：