复合支架材料制造技术

本文公开了复合支架材料，其包括由非哺乳动物胶原蛋白和交联剂形成的交联聚合物基质和/或由经历了自交联的非哺乳动物胶原蛋白形成的交联聚合物基质，以及分布在交联聚合物基质内的多个磷酸钙颗粒，其中复合支架材料是多孔的。本文还公开了制造复合支架材料的方法及其用途。本文进一步公开了从非哺乳动物来源获得胶原蛋白的方法。得胶原蛋白的方法。得胶原蛋白的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】复合支架材料


[0001]本专利技术涉及非哺乳动物(例如牛蛙、鱼等)皮肤来源的胶原蛋白、磷酸钙的用途，包含它们的材料，以及上述材料的用途。

技术介绍

[0002]在本说明书中列出或讨论先前发表的文件不一定被视为承认该文件是现有技术的一部分或是公知常识。
[0003]近年来，由于全球人口快速增长的需求，水产养殖一直是增长最快的食品生产部门之一。然而，食品生产的增加导致废物和副产品生成大幅增加。值得注意的是，水产养殖生产的养殖物种的生物质中仅30
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50％用于直接人类消耗。被回收的水产养殖支流目前出于低价值目的而被使用，诸如动物饲料或经济价值低的堆肥材料(J.
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K.Kim,Fish.Aquat.Sci.2011,14,230
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233；以及I.S.Arvanitoyannis等人,Int.J.Food Sci.Technol.2008,43,726
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745)，而副产品诸如鳍、鳞、皮和内脏每年以超过2000万吨的数量被丢弃(M.Govindharaj等人,J.Clean.Prod.2019,230,412
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419；以及G.Caruso,J.FisheriesSciences.com 2015,9,80
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83)。尽管已经采取了各种预防措施来减少废物的产生，但大多数废物通过填埋或焚烧处理，这对环境不友好，也不经济。
[0004]为了最大限度地再利用资源并最大限度地减少废物产生，需要加强增值工作以生产高价值产品。大量的水产养殖副产品实际上含有许多有价值的生物活性化合物，诸如肽、胶原蛋白、脂质和磷酸钙，这些化合物可能被用于高价值的生物医学应用(P.Ideia等人,Waste Biomass Valor.2020,11,3223
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3246；以及C.Bai等人,ACS Sustain.Chem.Eng.2017,5,7220
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7227)。因此，近年来为生产高质量生物材料而减少和评估水产养殖相关活动产生的废物的工作获得了显著的推动力(G.K.Pal等人,Innov.Food Sci.Emerg.Technol.2016,37,201
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215；以及C.Xu等人,Chem.Soc.Rev.2019,48,4791
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4822)，并且“废物资源化”范式已成为加强废物管理工作的一种有吸引力的方法(K.L.Ong等人,Bioresour.Technol.2018,248,100
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112；以及Z.Wu等人,Environ.Sci.Technol.2020,54,9681
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9692)。
[0005]骨由两种主要成分组成，即I型胶原蛋白(有机相)和羟基磷灰石(HA)(无机相)。一般来说，理想的骨组织工程支架材料应该是：
[0006](i)本质上无毒以确保良好的生物相容性；
[0007](ii)与能够模拟宿主组织的生物物理和生化复杂性的加工技术兼容；
[0008](iii)多孔以优化细胞浸润和营养/代谢废物的交换；
[0009](iv)在生理负荷条件下具有足够的机械强度；
[0010](v)机械和结构稳定以承受载荷；以及
[0011](vi)骨传导性或骨诱导性以支持“整复原状”恢复。
[0012]参见例如T.Ghassemi等人,Arch.Bone Jt.Surg.2018,6,90；K.Glenske等人,Int.J.Mol.Sci.2018,19,826；F.Baino.(2017)；Scaffolds in Tissue Engineering:
Materials,Technologies and Clinical Applications.BoD
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Books on Demand；以及X.Zhang等人,ACS Sustain.Chem.Eng.2020,8,2106
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2114。
[0013]一种用于生产资源节约型生物活性材料的废物资源化方法是从生物废物中收获天然HA，诸如用于骨组织工程的蛋壳、鱼鳞和贻贝壳(S.
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L.Bee等人,Ceram.Int.2020,46,17149
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17175；K.Ronan等人,ACS Sustain.Chem.Eng.2017,5,2237
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2245；以及Y.Y.Chun等人,Macromol.Biosci.2016,16,276
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287)。另一著名的研究方向是将鱼废物诸如鱼皮和鱼鳞转化为用于软组织工程的胶原蛋白，包括皮肤和淋巴管再生(J.K.Wang等人,Acta Biomater.2017,63,246
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260；以及A.Afifah等人,IOP Conf.Ser.:Earth Environ.Sci.2019,335,012031)。然而，目前的胶原蛋白提取方法收率低，处理时间长。此外，由于潜在的传染病风险，消费者经常拒绝使用由牛胶原蛋白制成的产品(C.H.Theng等人,Int.J.Adv.Sci.Eng.Inf.Technol.2018,8,832
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841)。
[0014]因此，需要找到将水产养殖废物转化为适用于各种应用的高价值产品的新方法。这些应用可包括例如组织工程产品等。

技术实现思路

[0015]令人惊讶地发现，可以将水产养殖废物转化为适用于组织工程的高价值材料。特别是，令人惊讶地发现，可以从非哺乳动物皮来源的胶原蛋白(例如来自牛蛙皮)和磷酸钙颗粒的组合中产生具有优异性能的复合支架材料。从水产养殖废物中产生胶原蛋白和磷酸钙的相关方法使支架既环保又经济可行。
[0016]1.一种复合支架材料，包括：
[0017]由非哺乳动物胶原蛋白和交联剂形成的交联聚合物基质和由经历了自交联的非哺乳动物胶原蛋白形成的交联聚合物基质中的之一或二者；以及
[0018]分布在所述交联聚合物基质内的多个磷酸钙颗粒，其中所述复合支架材料是多孔的。
[0019]2.根据条款1所述的复合支架材料，其中所述交联剂是药学上可接受的交联剂。
[0020]3.根据条款1或条款2所述的复合支架材料，其中所述交联剂选自由以下组成的组中的一个或多个：京尼平和包含两个或更多个选自由氨基、羧酸、酯、醛和环氧官能团组成的组的可交联官能团的化合物(例如，所述交联剂选自包含两个或更多个选自由醛和环氧官能团组成的组的可交联官能团的化合物)。
[0021]4.根据前述条款中任一项所述的复合支架材料，其中所述交联剂选自包含两个可交联官能团的化合物，任选地其中所述交联剂选自由戊二醛和1,4
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丁二醇二缩水甘油醚组成的组中的一种或多种(例如所述交联剂是1,4
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丁二醇二缩水甘油醚)。
[0022]5.根据前本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种复合支架材料，包括：由非哺乳动物胶原蛋白和交联剂形成的交联聚合物基质和由经历了自交联的非哺乳动物胶原蛋白形成的交联聚合物基质中的之一或二者；以及分布在所述交联聚合物基质内的多个磷酸钙颗粒，其中所述复合支架材料是多孔的。2.根据权利要求1所述的复合支架材料，其中，所述交联剂为药学上可接受的交联剂。3.根据权利要求1或权利要求2所述的复合支架材料，其中，所述交联剂选自由以下组成的组中的一种或多种：京尼平和包含两个或更多个选自由氨基、羧酸基、酯、醛和环氧官能团组成的组的可交联官能团的化合物(例如，所述交联剂选自包含两个或更多个选自由醛和环氧官能团组成的组的可交联官能团的化合物)。4.根据前述权利要求中任一项所述的复合支架材料，其中，所述交联剂选自包含两个可交联官能团的化合物，任选地其中所述交联剂选自由戊二醛和1,4
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丁二醇二缩水甘油醚组成的组中的一种或多种(例如所述交联剂是1,4
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丁二醇二缩水甘油醚)。5.根据前述权利要求中任一项所述的复合支架材料，其中，当所述交联聚合物基质由经历了自交联的非哺乳动物胶原蛋白形成时，所述非哺乳动物胶原蛋白已经由转谷氨酰胺酶交联。6.根据前述权利要求中任一项所述的复合支架材料，其中，当存在时，所述交联剂由3至15wt％诸如8至10wt％的所述由非哺乳动物胶原蛋白和交联剂形成的交联聚合物基质形成。7.根据前述权利要求中任一项所述的复合支架材料，其中，所述磷酸钙颗粒具有的直径为10nm至20μm，诸如50nm至10μm，诸如500nm至3μm，任选地其中所述磷酸钙颗粒具有的直径为0.5至20μm，诸如1至10μm，诸如1.5至3μm，诸如约1.6μm。8.根据前述权利要求中任一项所述的复合支架材料，其中，所述磷酸钙颗粒是羟基磷灰石，任选地其中所述羟基磷灰石是单相羟基磷灰石。9.根据权利要求8所述的复合支架材料，其中，所述羟基磷灰石来源于鱼鳞，任选地其中所述鱼鳞来自蛇头鱼和/或来源于真骨鱼类的骨鳞。10.根据前述权利要求中任一项所述的复合支架材料，其中，所述非哺乳动物胶原蛋白是I型胶原蛋白。11.根据前述权利要求中任一项所述的复合支架材料，其中，所述非哺乳动物胶原蛋白来源于牛蛙皮，任选地其中所述牛蛙属于蛙属(例如所述牛蛙是美国牛蛙物种)。12.根据前述权利要求中任一项所述的复合支架材料，其中，所述复合支架材料具有的孔隙率为90至99％，诸如93至98.5％，诸如95至98％。13.根据前述权利要求中任一项所述的复合支架材料，其中，以下中的一项或多项适用：(ai)所述复合支架材料具有的压缩模量为0.5至4.5kPa，诸如1.0至4.2kPa，诸如1.9至4kPa，诸如2.5至4kPa，诸如3至3.5kPa；(aii)所述复合支架材料进一步涂覆有磷酸钙颗粒，任选地其中所述磷酸钙是羟基磷灰石(例如，所述羟基磷灰石是单相羟基磷灰石)；以及(aiii)在经受1
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磷酸盐缓冲盐水的8天后超过50％的所述复合支架材料降解，并且所述降解通过二喹啉甲酸(BCA)蛋白质测定试剂盒测量。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的复合支架材料在制造用于有需要的受试者的组织工程的药物中的用途。15.根据权利要求1至13中任一项所述的复合支架材料，用于有需要的受试者的组织工程中的用途。16.一种组织工程方法，包括向有需要的受试者提供适量的根据权利要求1至13中任一项所述的复合支架材料的步骤。17.一种体外组织工程的方法，其中，所述方法包括以下步骤：(bi)供应根据权利要求1至13中任一项所述的复合支架材料；(bii)将细胞和合适的细胞营养混合物添加至所述复合支架材料；以及(biii)允许所述细胞在所述复合支架材料上生长一段时间。18.根据权利要求14所述的用途、根据权利要求15所述用途的复合支架材料、根据权利要求16所述的方法和根据权利要求17所述的方法，其中，所述组织工程为骨组织工程。19.一种从非哺乳动物来源提供胶原蛋白前体混合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在酸性溶剂中提供来自非哺乳动物的预处理的皮的混合物；以及(b)使所述混合物经受机械混合以提供糊状物形式的所述胶原蛋白前体混合物。20.根据权利要求19所述的方法，其中，以下中的一项或多项适用：(ci)所述酸性溶剂是乙酸水溶液，任选地其中所述乙酸水溶液具有的摩尔浓度为0.1至1M，诸如0.3至0.7M，诸如约0.5M；(cii)所述酸性溶剂以0.1:10至2:10，诸如1:10的重量与体积比提供...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑祖仰，黄俊杰，西格德姆，
申请(专利权)人：南洋理工大学，
类型：发明
国别省市：