醋酸乌利司他OTF制造技术

本发明专利技术涉及一种口腔薄膜，其包含聚合物基质和作为活性剂的醋酸乌利司他，其中醋酸乌利司他分散在该聚合物基质中，并且该聚合物基质是选自聚环氧乙烷、聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素的水溶性聚合物的基质。该口腔薄膜适于作为紧急避孕品，并且可以在口腔中无水给药。它在口腔内快速崩解，其中活性剂醋酸乌利司他主要以未溶解的形式被吞咽，并且在胃肠道中吸收。并且在胃肠道中吸收。并且在胃肠道中吸收。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】醋酸乌利司他OTF
[0001]本专利技术涉及包含醋酸乌利司他作为活性剂的口腔薄膜。
[0002]口腔薄膜(OTF)是基于聚合物基质的薄的柔性膜，并且负载有活性物质用于给药。口腔薄膜是口服的，立即溶解在口中，或者施用到粘膜。它们被置于舌头上面或下面，或者颊侧，然后它们在这里溶解或崩解。
[0003]EP422100B1公开了活性剂醋酸乌利司他。醋酸乌利司他是一种公知的紧急避孕品(“事后避孕药”)。它是作为片剂给药的其含有30mg微粉化的醋酸乌利司他和作为其他成分的一水合乳糖、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。于2009年在欧盟获批。
[0004]片剂如通常用水服用以便于吞咽。在不能快速获得清洁饮用水的地区，服用片剂因而会是挑战性的，特别是对于吞咽药物有难度(即遭受吞咽困难)的某些患者群体来说。在施用到口腔中时快速溶解的口腔薄膜给药不需要另外的水，因而是有利的。
[0005]为了实现患者对于口腔薄膜给药高的顺从度，聚合物基质是必需的，其整合活性物质(例如醋酸乌利司他)，在给药时在口腔中产生愉悦的感觉(愉悦的“口感”)，并且快速溶解和/或崩解而无需添加饮用水。
[0006]US20150258118A1涉及一种共同微粉化产物，其包含选自选择性孕酮受体调节剂或其代谢物的活性成分例如醋酸乌利司他，和基于N
‑
乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮的聚合物，和包含所述共同微粉化产物和赋形剂的药物组合物。用于所述药物组合物的剂型的例子尤其包括口腔速溶膜等。制备该共同微粉化产物的方法包括将活性成分与聚合物混合并且将获得的混合物共同微粉化的步骤。根据US20150258118A1，该共同微粉化方法明显改进了醋酸乌利司他的体外溶解曲线，其应当与提高的体内生物药效率相关联。
[0007]本专利技术的目标是提供一种具有活性药物成分醋酸乌利司他的口腔薄膜，其可以口腔给药而无需添加饮用水，并且其与获批的醋酸乌利司他片剂生物等价，其需要具有最小的经粘膜吸收和醋酸乌利司他在胃肠道中释放的配方，类似于已经获批的片剂EllaOne。换言之，目标是口腔薄膜，其在口腔中快速崩解，以使得活性剂醋酸乌利司他主要以未溶解的形式被吞咽，并且在胃肠道内吸收。
[0008]权利要求1中定义的口腔薄膜可以实现这个目标。因此，本专利技术涉及一种口腔薄膜，其包含聚合物基质和作为活性剂的醋酸乌利司他，其中醋酸乌利司他分散在该聚合物基质中，并且该聚合物基质是选自聚环氧乙烷、聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素的水溶性聚合物的基质。
[0009]已经显示了选自聚环氧乙烷、聚乙烯醇和羟丙基甲基纤维素的水溶性聚合物是这样的聚合物，其与醋酸乌利司他组合而形成固体API
‑
基质组合(API＝活性药物成分)，其对于储存和给药来说足够稳定。在施用到口腔中(或者在体外测试中添加水、缓冲剂或人工唾液时)，本专利技术的口腔薄膜非常快速地崩解并释放出活性成分醋酸乌利司他。制备的配制物的特征在于，它们快速崩解成易于吞咽的组分例如溶解的聚合物，并且释放出醋酸乌利司他。
[0010]由于快速分解和在口腔内短的停留时间，所以粘膜对于活性剂的吸收最小化。活
性剂醋酸乌利司他主要是以固体形式，优选结晶形式被吞咽，并且在胃肠道内吸收。因此，可以实现与醋酸乌利司他片剂的生物等价。这可以通过使用上述水溶性聚合物来实现，其通常还表现出吸湿性能。因此，口腔内的湿气对于溶解来说是足够的。
[0011]为了快速分解OTF，这意味着在口腔内快速溶解或崩解和快速吞咽，所选的聚合物具有良好和快速的水溶性和通常是吸湿性能，因此从口腔中吸收足够的水来崩解。这意味着不需要饮用水来便于给药，其是相对于片剂的一个优点。本专利技术的口腔薄膜还对于不喜欢服用片剂或吞咽有难度(即遭受吞咽困难)的患者特别有利。
[0012]如所示的，口腔薄膜总体上是已知的，并且缩写为OTF。在口腔中容易溶解的口腔薄膜通常也称作口腔速溶膜。
[0013]本专利技术的OTF的尺寸例如是0.3
‑
20cm2，优选1
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10cm2。该OTF的厚度可以例如是10
‑
1000μm，优选40
‑
400μm。本专利技术的OTF可以采用单层或多层膜的形式，其中优选单层膜。
[0014]本专利技术的OTF可以是非发泡或非多孔膜。可选地，OTF可以包含以凝固的泡沫形式存在的基质，其具有填充有气体、气体混合物、液体或液体混合物的空间或空腔。这种OTF通常称作“泡沫
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OTF”。
[0015]醋酸乌利司他是17α
‑
乙酰氧基
‑
11α
‑
(4
‑
N,N
‑
二甲基氨基苯基)
‑
19
‑
去甲孕甾
‑
4,9
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二烯
‑
3,20
‑
二酮)，具有下面的化学式：
[0016][0017]本专利技术的OTF包含聚合物基质和作为活性剂的醋酸乌利司他。活性剂醋酸乌利司他分散在聚合物基质中。在该聚合物基质中，醋酸乌利司他以固体形式，特别是结晶形式，作为微粒存在。该微粒牢固连接到聚合物基质。视觉评价显示，固体或结晶醋酸乌利司他以获得均匀OTF(“API碎屑”不可见)的方式嵌入在基质中。
[0018]在一个优选的实施方案中，醋酸乌利司他是微粉化的醋酸乌利司他。
[0019]微粉化的醋酸乌利司他的粒度可以例如是0.2
‑
100.0μm，优选0.5
‑
40.0μm。粒度指的是体积加权粒度d
90
，并且可以例如通过激光衍射分析、动态光散射或筛分析来测定。体积加权粒度d
90
指的是分布的90％具有较小粒度和10％具有较大粒度的体积权重粒度，如本领域技术人员已知的。
[0020]醋酸乌利司他的量优选是基于口腔薄膜的总重量计10
‑
60重量％，更优选20
‑
43重量％。在水溶性聚合物选自聚环氧乙烷或聚乙烯醇的情况中，醋酸乌利司他的量优选是基于口腔薄膜的总重量计10
‑
60重量％，更优选20
‑
43重量％，仍然更优选25
‑
35重量％。在水溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素的情况中，醋酸乌利司他的量优选是基于口腔薄膜的总重量计20
‑
60重量％，更优选20
‑
43重量％，或35
‑
43重量％。
[0021]醋酸乌利司他分散在其中的聚合物基质是选自聚环氧乙烷、聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素的水溶性聚合物的基质。这些聚合物是成膜聚合物。此外，这些聚合物通常是吸湿的。
[0022]本文中，水溶性聚合物指的是在25℃的温度，水溶解度为至少10g/L，优选至少50g/L的聚合物。
[0023]优选的是，水溶性聚合物选自聚环氧乙烷、聚乙烯醇或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.口腔薄膜，其包含聚合物基质和作为活性剂的醋酸乌利司他，其中醋酸乌利司他分散在该聚合物基质中，并且该聚合物基质是选自聚环氧乙烷、聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素的水溶性聚合物的基质。2.根据权利要求1所述的口腔薄膜，其中醋酸乌利司他是微粉化的醋酸乌利司他。3.根据前述权利要求中任一项所述的口腔薄膜，其中醋酸乌利司他的量是基于该口腔薄膜的总重量计10
‑
60重量％，优选20
‑
43重量％。4.根据前述权利要求中任一项所述的口腔薄膜，其中在该水溶性聚合物选自聚环氧乙烷或聚乙烯醇的情况中，醋酸乌利司他的量基于该口腔薄膜的总重量计是10
‑
60重量％，优选20
‑
43重量％，和/或在该水溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素的情况中，醋酸乌利司他的量是基于该口腔薄膜的总重量计20
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60重量％，优选20
‑
43重量％。5.根据前述权利要求中任一项所述的口腔薄膜，其中该水溶性聚合物的量优选是基于该口腔薄膜的总重量计20
‑
90重量％，更优选40
‑
70重量％。6.根据前述权利要求中任一项所述的口腔薄膜，其中：在该水溶性聚合物选自聚环氧乙烷和/或聚乙烯醇的情况中，该水溶性聚合物的量优选是基于该口腔薄膜的总重量计25
‑
90重量％，更优选35
‑
70重量％，和/或在该水溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素的情况中，该水溶性聚合物的量优选是基于该口腔薄膜的总重量计30
‑
70重量％，更优选40
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60重量％。7.根据前述权利要求中任一项所述的口腔薄膜，其中：聚环氧乙烷(PEO)的分子量是50,000
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200,000道尔顿，优选75,000
‑
150,000道尔顿，聚乙烯醇(PVA)的分子量是20,000
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40,000道尔顿，优选25,000
‑
35,000道尔顿，和/或水解度是84<...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：LTS勒曼治疗系统股份公司，
类型：发明
国别省市：