包含羟氯喹和/或氯喹的经皮和/或局部递送系统技术方案

用于施用羟氯喹和/或氯喹并持续1天、2天、3天、4天、5天、6天和/或7天连续应用以治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮、SARSCoV

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含羟氯喹和/或氯喹的经皮和/或局部递送系统
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本国际申请要求2020年4月14日提交的美国第63/009,718号的权益，其全部内容通过参考并入本文中。


[0003]本专利技术涉及药物组合物的经皮药物递送系统(TDDS)，其具有令人满意的体外性能和良好的生物利用度。特别地，本专利技术中的羟氯喹/氯喹经皮药物组合物包括储库贴剂剂型的液体或半固体，或膏剂剂型中的基质或粘合剂，用于连续应用1天、2天、3天、4天、5天、6天和/或7天来治疗类风湿性关节炎、疟疾、红斑狼疮、SARS CoV
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2感染和迟发性皮肤卟啉病。

技术介绍

[0004]类风湿性关节炎(RA)是一种慢性、炎症性自身免疫性疾病。它的特点是滑膜关节的对称性炎症，导致软骨和骨骼的进行性侵蚀。未经治疗，不可逆的关节损伤会在2年内发生。在这种疾病期间，身体自身的免疫系统会攻击关节周围的膜内层。世界人口的1
‑
2％患有这种疾病。这种疾病在女性中的发生率是男性的3倍。这种疾病可以发生在任何年龄，但大多数患者在30至50岁之间。可使患者的总寿命减少3至18年。美国的平均治疗费用为6000美元/病例/年1。
[0005]红斑狼疮(LE)是另一种自身免疫性疾病，主要针对育龄妇女，但是它发生在年龄的两个极端和任何性别中。临床表现多种多样，从经受额外皮肤红斑痛苦的皮疹到包括进行性多系统疾病的皮疹2。
[0006]迟发性皮肤卟啉病(PCT)是一种影响皮肤的卟啉病或血液疾病。PCT是最常见的卟啉病类型之一。它有时被称为吸血鬼疾病，因为患有这种疾病的人经常在暴露于阳光后出现症状。它对女性的影响大于男性。这种疾病通常在30岁以后后出现。PCT是一种罕见的疾病。据估计，一般人群中每10,000至25,000人中约有1例发生这种情况3。
[0007]目前。美国卟啉病基金会(APF)建议每周两次使用100毫克羟氯喹。这代表28毫克/天。APF推荐剂量可以经皮开发。由于该药物的作用机制未知，HCQ和/或CQ已在超适应症中使用。其他原因是没有可用的合适的剂型，片剂没有进行分类评分，100mg片剂在市场上不可用4。
[0008]羟氯喹(HCQ)是一种免疫调节药物，其硫酸盐，诸如硫酸羟氯喹片，被批准用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎和疟疾。此外，基于表明HCQ和/或CQ对SARS
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COv和SARS
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COv
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2的功效的体外研究5，HCQ和/或CQ作为COVID
‑
19的潜在治疗选择引起了人们的兴趣。片剂的口服剂量范围为200至600毫克/天6。药代动力学研究表明，口服生物利用度为约75％，具有快速吸收动力学。该药物是高度亲脂性的并且具有非常大的分布体积，从而导致非常长的半衰期(
‑
50小时)。药物的血浆水平可能会随着吸收动力学的变化而变化7，但随后的研究证实，测量全血水平而不是血浆水平，并且基于体重的剂量大大降低了这种可变性8。
[0009]硫酸羟氯喹是一种白色结晶粉末，易溶于水，几乎不溶于乙醇、氯仿和乙醚。硫酸
羟氯喹的分子量为433.956。
[0010][0011]羟氯喹碱的logP值为3.6，熔点为90℃。碱的水溶性为0.026mg/ml9。由于较高的logP值，与其盐相比，碱在有机溶剂中可能具有非常好的溶解度。
[0012]HCQ目前以200mgAPI硫酸盐口服片剂的形式提供，相当于155毫克API的碱形式。大量研究得出结论，在口服给药200mg剂量后约3小时内，血液中的IICQ峰值浓度为约129.6ng/ml，而血浆浓度为约50.3ng/ml。此外，在随机交叉研究中，基于155mg剂量通过口服和静脉输注给药，发现HCQ的生物利用度为0.74
10,11
。
[0013]HCQ显示出与白蛋白和α
‑
酸性糖蛋白结合(～40％)的适量蛋白质。由于深层组织分布，HCQ显示出高分布容积
12,13
，动物研究表明，肺、肾、肝和脾脏中的HCQ和/或CQ浓度很高。在一项动物研究中，发现肺中的HCQ和/或CQ浓度是血浆中的6
‑
7倍
14
。
[0014]先前的研究报告的HCQ清除率为15.5L/Hr。大多数研究还报告了基于血液浓度的30
‑
60天和基于血浆浓度曲线的～32天的终末半衰期
10
。
[0015]由于对HCQ和/或CQ的抗病毒作用的积极体外研究。它作为针对SARS
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CoV
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2的潜在疗法引起了人们的兴趣。HCQ和/或CQ的抗炎作用取决于免疫调节和细胞因子的下游产生。此外，SARS
‑
CoV
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2能否成功进入宿主细胞很大程度上取决于血管紧张素转换酶2(ACE
‑
2)与病毒刺突蛋白的相互作用。HCQ和/或CQ降低ACE
‑
2的糖基化，从而抑制SARS
‑
CoV
‑
2刺突蛋白与细胞表面的结合和细胞整合。最近的研究表明，HCQ和/或CQ与神经节苷脂结合，其抑制刺突蛋白与细胞膜之间的通讯，从而抑制病毒进入细胞
15
‑
18
。
[0016]已经报道了罕见但严重的副作用，主要是长期使用。HCQ和/或CQ引起的获得性溶酶体贮积病会导致一些严重的不良反应，包括肌病和心肌病
19
。大多数病例是由可通过CYP4502C8突变增强的积累引起的。由于其较高的logKo/w值，HCQ和/或CQ容易渗透肌细胞，在其中结合溶酶体磷脂，导致溶酶体磷脂的积累。此外，HCQ和/或CQ通过增加pH值来抑制溶酶体酶，从而导致糖原和磷脂的积累。溶酶体中代谢产物的异常积累导致溶酶体贮积病，导致肌纤维解体、萎缩和纤维化，这可能导致心肌病
21,22
。
[0017]IICQ和/或CQ通过导致QT/QTc延长的心脏K+通道阻塞，来影响心肌去极化和复极化，这是药物诱发尖端扭转型室性心动过速(TdP)风险增加的指标。TdP通常是自限性的，但可以退化为致命的心室颤动并导致心源性猝死
20
。
[0018]目前，HCQ和/或CQ的推荐剂量低于5mg/kg/天，通常是安全的，但是在体表心电图上很少观察到QT/QRS的延长6。
[0019]HCQ和/或CQ的口服给药与毒性有关，并报告了如上所述的各种不良事件，这些不良事件可能导致剂量减少或治疗中断。
[0020]大多数出现不良事件的药物主要是由于以下原因：
[0021]口服给药后血浆峰浓度高
[0022]多次口服给药，由于药物清除可能导致更高的血浆水平。
[0023]口服生物利用度较低的药物需要较高的剂量水平才能达到可能导致毒性的治
疗性血液水平。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于施用羟氯喹和/或氯喹的经皮药物递送系统(TDDS)，包括：
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包括药物组合物的活性物质区域或储库，所述药物组合物包括羟氯喹和/或氯喹和至少一种赋形剂；
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不可渗透的背衬层；
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任选地，释放膜，其被可分离的背衬层覆盖。2.根据权利要求1所述的TDDS，其中，所述活性物质区域或储库被配置为聚合物基质系统、液体系统、凝胶系统或压敏粘合剂系统。3.根据权利要求1
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2中任一项所述的TDDS，其中，活性物质储库被构造为袋状系统。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的TDDS，其中，所述活性物质储库是选自由以下组成的组中的制剂：可流动的、粘性的、半固体的、凝胶状的、液体制剂、溶液、分散体、悬浮液和乳液。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的TDDS，其中，所述活性物质储库在面向皮肤的一侧由活性物质可渗透膜限定，并且在与皮肤相对的一侧由活性物质不可渗透层限定。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的TDDS，包括改变或控制活性物质释放速率的活性物质可渗透膜。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的TDDS，其特征在于，含有羟氯喹和/或氯喹的区域为单层、双层或多层的活性物质基质。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的TDDS，还包括粘合剂，使得它可以以膏剂或绷带应用。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的TDDS，其中，所述活性物质是选自由以下组成的组中的基质：天然聚合物、多糖、琼脂、海藻酸及其衍生物、决明、胶原蛋白、明胶、结冷胶、瓜尔胶、果胶、鹿角菜胶钾、鹿角菜胶钠、黄芪胶、黄原胶、古巴树脂、壳聚糖、树脂、半合成聚合物、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、合成聚合物、羧基乙烯基聚合物、卡波姆、卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971pNF、聚乙烯、粘土、硅酸盐、膨润土、二氧化硅、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物(丙烯酸树脂)、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、PVP、Kollidon30、泊咯沙姆、异丁烯、乙基醋酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶、压敏粘合剂、硅树脂聚合物、bio psa 4302、bio
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psa 4202、丙烯酸压敏粘合剂、duro
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tak 87
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2156、duro
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tak 387
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2287、duro
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tak 87
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9301、duro
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tak 387
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2051、聚异丁烯、低分子量聚异丁烯、中等分子量聚异丁烯、35000mw聚异丁烯、丙烯酸共聚物、橡胶基粘合剂、热熔粘合剂、苯乙烯
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丁二烯共聚物、膨润土、所有水和/或有机溶剂可溶胀的聚合物及其组合。10.根据权利要求1
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9中任一项所述的TDDS，其中，所述活性物质储库包含吸附有所述活性物质的纤维材料、机织织物或无纺织物。11.根据权利要求1
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10中任一项所述的TDDS，可以通过皮肤将1
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40mg/天的羟氯喹和/或氯喹递送到受试者的血液中，并且其可以产生高达2000ng/ml的血浆浓度。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的TDDS，其中，所述羟基氯喹和/或氯喹以相对于所述活性物质储库的总质量的0.1
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50重量％的范围内的浓度存在。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的TDDS，其中，所述羟氯喹和/或氯喹以相对于所述活性物质储库的总质量的1
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30重量％的范围内的浓度存在。
14.根据权利要求1
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13中任一项所述的TDDS，其中，所述羟氯喹和/或氯喹以相对于所述活性物质储库的总质量的1
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20重量％的范围内的浓度存在。15.根据权利要求1
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14中任一项所述的TDDS，其中，羟氯喹和/或氯喹以溶解或悬浮状态存在于所述活性物质储库中。16.根据权利要求1
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15中任一项所述的TDDS，其中，所述活性物质储库包含至少一种增溶剂，其量为相对于所述活性物质储库的总重量的1至99重量％。17.根据权利要求1
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16中任一项所述的TDDS，其中，所述活性物质储库包含至少一种增溶剂，其量为相对于所述活性物质储库...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗帝奥斯，
申请(专利权)人：格兰尼斯制药公司，
类型：发明
国别省市：