COT抑制剂化合物(S)-6-(((1-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)甲基)))氨基8-氯-(新戊基氨基)喹啉-3-甲腈的固体形式制造技术

本发明专利技术公开了Cot(大阪甲状腺癌)抑制剂的固体形式以及其对应制备方法，其中所述Cot抑制剂具有下式：(I)(I)(I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】COT抑制剂化合物(S)
‑6‑
(((1
‑
(双环[1.1.1]戊
‑1‑
基)
‑
1H
‑
1，2，3
‑
三唑
‑4‑
基)2
‑
甲基
‑1‑
氧代
‑
1，2
‑
二氢异喹啉
‑5‑
基)甲基)))氨基8
‑
氯
‑
(新戊基氨基)喹啉
‑3‑
甲腈的固体形式
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年3月30日提交的美国临时申请63/001,810的权益，该临时申请的全部内容以引用方式并入本文。


[0003]本公开涉及Cot(大阪甲状腺癌)抑制剂化合物的固体形式以及此类形式的制备方法。

技术介绍

[0004]Cot(大阪甲状腺癌)蛋白质是丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAP激酶激酶激酶(MAP3k)家族的成员。其也被称为“Tpl2”(肿瘤进展基因座)，“MAP3K8”(促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8)或“EST”(尤因肉瘤转化体)。Cot是通过其在细胞中的致癌转化活性来鉴定的，并且已被证明调节致癌和炎性途径。
[0005]已知Cot位于MEK
‑
ERK途径中的上游，并且对于LPS诱导的肿瘤坏死因子
‑
α(TNF
‑
α)产生至关重要。Cot已经表明参与了TNFα的生产和信号传导。TNFα是促炎性细胞因子，并且在炎性疾病中起重要作用，所述炎性疾病诸如类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、炎性肠病(IBD)、糖尿病、败血症、银屑病、错误调节的TNFα表达和移植物排斥。
[0006]仍然需要开发Cot抑制剂化合物的固体形式，包括化合物1的固体形式：
[0007]
技术实现思路

[0008]在一个方面，提供了化合物1的固体形式(游离碱形式I)。在一些方面，游离碱形式I的特征在于，XRPD图案包含在10.4、13.0和18.1度2θ(
±
0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
[0009]在另一方面，提供了化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式I)。在一些方面，草酸盐形式I的特征在于，XRPD图案包含在5.2、6.3和7.5度2θ(
±
0.2度2θ)处的峰，其中所述
XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
[0010]在另一方面，提供了化合物1马来酸盐的固体形式。在一些方面，化合物1马来酸盐的特征在于，XRPD图案包含在8.2、8.6和11.9度2θ(
±
0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
[0011]在另一方面，提供了化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式I)。在一些方面，樟脑磺酸盐形式I的特征在于，XRPD图案包含在5.4、12.0和17.5度2θ(
±
0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
[0012]在另一方面，提供了化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式II)。在一些方面，樟脑磺酸盐形式II的特征在于，XRPD图案包含在2.8、4.7和5.4度2θ(
±
0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
[0013]在另一方面，提供了化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式III)。在一些方面，樟脑磺酸盐形式III的特征在于，XRPD图案包含在5.5、8.9和18.5度2θ(
±
0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。
[0014]在一个方面，提供了药物组合物，该药物组合物包含任一种本文所述固体形式以及药学上可接受的载体。
[0015]在一个方面，提供了治疗对其有需要的人受试者的由大阪甲状腺癌(Cot)介导的疾病或病症的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的任一种本文所述组合物。
[0016]在一些方面中，提供了制备化合物1的固体形式的方法。
附图说明
[0017]图1示出了用于制备化合物1游离碱形式I的反应方案。
[0018]图2示出了化合物1游离碱形式I的XRPD图案。
[0019]图3示出了化合物1游离碱形式I的DSC热谱图。
[0020]图4示出了化合物1游离碱形式I的TGA热谱图。
[0021]图5示出了化合物1游离碱形式III的XRPD图案。
[0022]图6示出了化合物1游离碱形式III的DSC热谱图。
[0023]图7示出了化合物1游离碱形式III的TGA热谱图。
[0024]图8示出了化合物1HCl材料A的XRPD图案。
[0025]图9示出了化合物1HCl材料A的DSC热谱图。
[0026]图10示出了化合物1HCl材料A的TGA热谱图。
[0027]图11示出了化合物1甲磺酸盐材料A的XRPD图案。
[0028]图12示出了化合物1甲磺酸盐材料A的DSC热谱图。
[0029]图13示出了化合物1甲磺酸盐材料A的TGA热谱图。
[0030]图14示出了化合物1甲磺酸盐材料B的XRPD图案。
[0031]图15示出了化合物1甲磺酸盐材料B的DSC热谱图。
[0032]图16示出了化合物1甲磺酸盐材料B的TGA热谱图。
[0033]图17示出了化合物1甲磺酸盐材料C的XRPD图案。
[0034]图18示出了化合物1甲磺酸盐材料C的DSC热谱图。
[0035]图19示出了化合物1甲磺酸盐材料C的TGA热谱图。
[0036]图20示出了化合物1甲磺酸盐材料D的XRPD图案。
[0037]图21示出了化合物1甲磺酸盐材料D的DSC热谱图。
[0038]图22示出了化合物1甲磺酸盐材料D的TGA热谱图。
[0039]图23示出了化合物1草酸盐材料A的XRPD图案。
[0040]图24示出了化合物1草酸盐材料A的DSC热谱图。
[0041]图25示出了化合物1草酸盐材料A的TGA热谱图。
[0042]图26示出了化合物1草酸盐形式I的XRPD图案。
[0043]图27示出了化合物1草酸盐形式I的DSC热谱图。
[0044]图28示出了化合物1草酸盐形式I的TGA热谱图。
[0045]图29示出了化合物1草酸盐形式II的XRPD图案。
[0046]图30示出了化合物1草酸盐形式II的DSC热谱图。
[0047]图31示出了化合物1草酸盐形式II的TGA热谱图。
[0048]图32示出了化合物1乙二磺酸盐的XRPD图案。
[0049]图33示出了化合物1乙二磺酸盐的DSC热谱图。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物1的固体形式(游离碱形式I)，其特征在于，XRPD图案包含在10.4、13.0和18.1度2θ(
±
0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。2.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在18.8、22.6和25.6度2θ(
±
0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。3.根据权利要求1或权利要求2所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在19.2、21.6和24.1度2θ(
±
0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。4.根据权利要求1所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案包含在10.4、13.0、18.1、18.8、19.2、21.6、22.6、24.1和25.6度2θ(
±
0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。5.根据权利要求1至4中任一项所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案基本上如图2所示。6.根据权利要求1至5中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线包含吸热和放热，其中所述放热在约270℃处。7.根据权利要求1至6中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线基本上如图3所示。8.根据权利要求1至7中任一项所述的固体形式，其特征在于，TGA热谱图基本上如图4所示。9.化合物1草酸盐的固体形式(草酸盐形式I)，其特征在于，XRPD图案包含在5.2、6.3和7.5度2θ(
±
0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。10.根据权利要求9所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在10.3、13.3和22.6度2θ(
±
0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。11.根据权利要求9或权利要求10所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在12.6、16.4和17.9
°
2度2θ(
±
0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。12.根据权利要求9所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案包含在5.2、6.3、7.5、10.3、12.6、13.3、16.4、17.9和22.6度2θ(
±
0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。13.根据权利要求9至12中任一项所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案基本上如图26所示。14.根据权利要求9至13中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线包含起始点在约220℃处的吸热。15.根据权利要求9至14中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线基本上如图27所示。16.根据权利要求9至15中任一项所述的固体形式，其特征在于，TGA包含在约200℃的温度处为约14％的重量损失。17.根据权利要求9至16中任一项所述的固体形式，其特征在于，TGA热谱图基本上如图28所示。18.化合物1马来酸盐的固体形式，其特征在于，XRPD图案包含在8.2、8.6和11.9度2θ
(
±
0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。19.根据权利要求18所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在9.6、17.3和19.1度2θ(
±
0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。20.根据权利要求18或权利要求19所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在15.1、21.1和23.5度2θ(
±
0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。21.根据权利要求18所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案包含在8.2、8.6、9.6、11.9、15.1、17.3、19.1 21.1和23.5度2θ(
±
0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。22.根据权利要求18至21中任一项所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案基本上如图35所示。23.根据权利要求18至22中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线包含起始点在约130℃处的吸热和起始点在约160℃处的放热。24.根据权利要求18至23中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线基本上如图36所示。25.根据权利要求18至24中任一项所述的固体形式，其特征在于，TGA包含约5.6％和约13.8％的重量损失。26.根据权利要求18至25中任一项所述的固体形式，其特征在于，TGA热谱图基本上如图37所示。27.化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式I)，其特征在于，XRPD图案包含在5.4、12.0和17.5度2θ(
±
0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。28.根据权利要求27所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在10.1、19.5、22.4度2θ(
±
0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。29.根据权利要求27或权利要求28所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在6.7、8.3和20.5度2θ(
±
0.2度2θ)处的一个或多个峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。30.根据权利要求27所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案包含在5.4、6.7、8.3、10.1、12.0、17.5、19.5、20.5和22.4度2θ(
±
0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。31.根据权利要求27至30中任一项所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案基本上如图38所示。32.根据权利要求27至31中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线包含在环境温度至约120℃之间的宽吸热，接着是在约196℃处的熔融起始点。33.根据权利要求27至32中任一项所述的固体形式，其特征在于，DSC曲线基本上如图39所示。34.根据权利要求27至33中任一项所述的固体形式，其特征在于，TGA包含在约100℃的温度以下为约2％的重量损失。35.根据权利要求27至34中任一项所述的固体形式，其特征在于，TGA热谱图基本上如图40所示。
36.化合物1樟脑磺酸盐的固体形式(樟脑磺酸盐形式II)，其特征在于，XRPD图案包含在2.8、4.7和5.4度2θ(
±
0.2度2θ)处的峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。37.根据权利要求36所述的固体形式，其特征在于，XRPD图案还包含在7.2、8.1和10.8度2θ(
±
0.2度2θ)处的一个或多个附加峰，其中所述XRPD是使用Cu Kα辐射来做出的。38.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：KE丹帕，B施，AF沃伊卡，KS威廉姆森，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：