靶向密蛋白-18.2的RNA组合物制造技术

本公开内容提供了用于靶向密蛋白

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向密蛋白
‑
18.2的RNA组合物

技术介绍

[0001]癌症是全球第二主要死亡原因，并且预期2018年将导致估计960万人死亡(Bray et al.2018)。通常，除了少数例外(例如生殖细胞和一些类癌瘤)，一旦实体瘤转移，5年存活率很少超过25％。
[0002]常规治疗例如化学治疗、放射治疗、手术和靶向治疗以及免疫治疗的最新进展在患有晚期实体瘤的患者中改善了结果。在过去的数年里，食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)已经批准了八种检查点抑制剂(一种靶向CTLA
‑
4途径的单克隆抗体伊匹单抗(ipilimumab)以及七种靶向程序性死亡受体/配体[PD/PD
‑
L1]的抗体，其包括阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)、纳武单抗(nivolumab)、西米普利单抗(cemiplimab)和派姆单抗(pembrolizumab))用于治疗患有多种癌症类型(主要是实体瘤)的患者。这些批准极大地改变了癌症治疗的状况。然而，某些癌症，例如胰腺腺癌或转移性胆道癌，仍未从包括免疫治疗的现有治疗中受益。

技术实现思路

[0003]某些癌症例如胰腺癌和胆管癌类型的不良预后突出了对另外的治疗方法的需求。本公开内容尤其提供了这样的见解：密蛋白
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18.2(CLDN
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18.2)代表了特别有用的肿瘤相关抗原，治疗可以靶向该抗原。不希望受任何特定理论的束缚，本公开内容指出了CLDN
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18.2的组织表达模式(包括其在非癌组织中的特别有限的表达)可有助于其作为如本文中所述的靶标的有用性。迄今为止，尚无靶向CLDN
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18.2的治疗被批准用于任何癌症适应证。
[0004]本公开内容还提供了这样的见解：在一些实施方案中，如本文所述，靶向CLDN
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18.2的治疗可有用地涉及施用靶向CLDN
‑
18.2的抗体剂。此外，本公开内容提供了这样的特别的见解：用于递送这样的抗体剂的特别有益的策略可以是通过施用编码该抗体剂的核酸。更进一步，本公开内容提供了这样的特别的见解：通过靶向肝细胞的脂质纳米粒递送RNA(例如，ssRNA，例如编码抗体剂的mRNA)可以是用于递送这样的抗体剂的特别有益的策略。
[0005]本领域技术人员将意识到核酸治疗剂以及此外RNA(例如，ssRNA，例如mRNA)治疗剂(参见，例如，mRNA编码蛋白质和/或细胞因子)的新兴领域。本文提供的技术的多个实施方案可以利用开发的RNA(例如，ssRNA，例如mRNA)治疗技术和/或递送系统的特定特征。例如，在一些实施方案中，施用的RNA(例如，ssRNA，例如mRNA)可包含一个或更多个经修饰的核苷酸(例如，但不限于假尿苷)、核苷和/或键联。作为替代或补充，在一些实施方案中，施用的RNA(例如，ssRNA，例如mRNA)可包含增强稳定性和/或翻译效率的经修饰的polyA序列(例如，破坏的polyA序列)。作为替代或补充，在一些实施方案中，施用的RNA(例如，ssRNA，例如mRNA)可包含至少两个3
′
UTR序列的特定组合(例如，分裂RNA的氨基端增强子的序列元件与来源于线粒体编码的12S RNA的序列的组合)。作为替代或补充，在一些实施方案中，施用的RNA(例如，ssRNA，例如mRNA)可包含来源于人α
‑
珠蛋白mRNA的
‘
5UTR序列。作为替代或
补充，在一些实施方案中，施用的RNA(例如，ssRNA，例如mRNA)可包含5
′
帽类似物，例如，用于共转录加帽。作为替代或补充，在一些实施方案中，施用的RNA(例如，ssRNA，例如mRNA)可包含具有降低的免疫原性的分泌信号编码区(例如，人分泌信号编码序列)，使得编码的抗体剂被表达并且分泌。在一些实施方案中，施用的RNA可被配制在一种或更多种递送载剂(例如，纳米粒例如脂质纳米粒等)中或与其一起配制。作为替代或补充，在一些实施方案中，施用的RNA可以配制在肝靶向脂质纳米粒(例如，阳离子脂质纳米粒)中或与其一起配制。
[0006]本公开内容还提供了这样的见解：RiboMab形式(例如在图13中所示)对于递送如本文中所述的CLDN
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18.2靶向剂(例如，CLDN
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18.2靶向抗体剂)的RNA(例如，ssRNA，例如mRNA)可以是特别有用的。
[0007]本公开内容尤其提供了用于治疗癌症，特别是与密蛋白
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18.2(CLDN
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18.2)表达相关的癌症的见解和技术。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于治疗选自胰腺癌、胃癌或胃食管癌、胆管癌、卵巢癌等癌症的技术。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于对局部晚期肿瘤施用治疗的技术。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于治疗不可切除肿瘤的技术。在一些实施方案中，所提供的技术提供了用于治疗转移性肿瘤的技术。因此，例如，在一些实施方案中，可以将所提供的治疗施用于患有或易患癌症(例如，选自胰腺癌、胃癌或胃食管癌、胆道癌、卵巢癌和/或另外涉及一种或更多种胰腺、胃、胃食管、胆道和/或卵巢肿瘤的癌症)的对象或对象群体，所述癌症可以是或者包含一种或更多种局部晚期肿瘤、一种或更多种不可切除的肿瘤和/或一种或更多种转移瘤。
[0008]佐贝妥昔单抗(Zolbetuximab)(开发代码IMAB362)是靶向密蛋白
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18同种型2的单克隆抗体，正在研究用于治疗胃肠道腺癌和胰腺肿瘤。在IMAB362的2a期MONO试验(NCT01197885)中，在82％(n＝44/54)的患者中发生IMAB362治疗紧急不良事件(“treatment emergent adverse event，TEAE”)；恶心(61％)、呕吐(50％)和疲劳(22％)是最常见的TEAE。在12名患者(22％)中报告了3级呕吐，并且在8名患者(15％)中报告了3级恶心。这些患者接受了600mg/m2剂量。在这样的IMAB362研究中所观察到的恶心和呕吐通过暂停或减慢IMAB362的输注得到控制，表明AE与C
max
相关(T
ü
reci et al.2019)。
[0009]本公开内容尤其提供了这样的见解：施用编码CLDN
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18.2靶向剂并且特别是CLDN
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18.2靶向抗体剂并且特别是IMAB362的核酸，例如RNA(例如，ssRNA，例如mRNA)可以代表靶向CLDN
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18.2的治疗的特别理想的策略。不希望受任何特定理论的束缚，本公开内容提出了这样的递送模式可以实现一种或更多种改进，例如以降低的TEAE发生率(例如，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，其包含：a.至少一种单链RNA，其包含一个或更多个编码相对于密蛋白
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18.1多肽优先与密蛋白
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18.2(CLDN
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18.2)多肽结合的抗体剂的编码区；和b.脂质纳米粒；其中所述至少一种单链RNA被包封在至少一个所述脂质纳米粒内。2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗体剂与CLDN
‑
18.2多肽的第一胞外结构域(ECD1)特异性地结合。3.权利要求2所述的药物组合物，其中所述抗体剂与癌细胞中暴露的ECD1的表位特异性地结合。4.权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体剂是抗体或其抗原结合片段或者包含抗体或其抗原结合片段。5.权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种单链RNA编码以下二者：所述抗体剂的可变重链(V
H
)结构域；和所述抗体剂的可变轻链(V
L
)结构域。6.权利要求5所述的药物组合物，其中所述至少一种单链RNA是第一单链RNA，其包含编码至少所述抗体剂的V
H
结构域的重链编码区；并且a.其中所述第一单链RNA还包含编码至少所述抗体剂的V
L
结构域的轻链编码区；或者b.其中所述药物组合物还包含第二单链RNA，其包含编码至少所述抗体剂的V
L
结构域的轻链编码区。7.权利要求6所述的药物组合物，其中所述重链编码区还编码恒定重链(C
H
)结构域；和/或所述轻链编码区还编码恒定轻链(C
L
)结构域。8.权利要求6所述的药物组合物，其中所述重链编码区编码免疫球蛋白G(IgG)形式的所述抗体剂的V
H
结构域、C
H1
结构域、C
H2
结构域和C
H3
结构域；和/或所述轻链编码区编码IgG形式的所述抗体剂的V
L
结构域和C
L
结构域。9.权利要求8所述的药物组合物，其中所述IgG是IgG1。10.权利要求6至9中任一项所述的药物组合物，其中所述重链编码区由编码佐贝妥昔单抗或克劳西单抗的全长重链的核苷酸序列组成或者包含编码佐贝妥昔单抗或克劳西单抗的全长重链的核苷酸序列。11.权利要求6至9中任一项所述的药物组合物，其中所述轻链编码区由编码佐贝妥昔单抗或克劳西单抗的全长轻链的核苷酸序列组成或者包含编码佐贝妥昔单抗或克劳西单抗的全长轻链的核苷酸序列。12.权利要求6至11中任一项所述的药物组合物，其中所述第一单链RNA和/或所述第二单链RNA各自独立地包含分泌信号编码区。13.权利要求6至12中任一项所述的药物组合物，其中所述第一单链RNA和/或所述第二单链RNA各自独立地包含至少一个非编码序列元件(例如，以增强RNA稳定性和/或翻译效率)。14.权利要求13所述的药物组合物，其中所述至少一个非编码序列元件包含3'非翻译区(UTR)、5'UTR、用于mRNA的共转录加帽的帽结构和/或聚腺嘌呤(polyA)尾。15.权利要求6至14中任一项所述的药物组合物，其中所述第一单链RNA在5'至3'方向上包含：
a.5'UTR编码区；b.分泌信号编码区；c.重链编码区；d.3'UTR编码区；和e.polyA尾编码区。16.权利要求6至15中任一项所述的药物组合物，其中所述第二单链RNA在5'至3'方向上包含：a.5'UTR编码区；b.分泌信号编码区；c.轻链编码区；d.3'UTR编码区；和e.polyA尾编码区。17.权利要求14或15所述的药物组合物，其中所述polyA尾是经修饰的polyA序列或包含经修饰的polyA序列。18.权利要求6至16中任一项所述的药物组合物，其中所述第一单链RNA和/或所述第二单链RNA包含5'帽。19.权利要求6至18中任一项所述的药物组合物，其中所述第一单链RNA和/或所述第二单链RNA包含至少一个经修饰的核糖核苷酸。20.权利要求19所述的药物组合物，其中所述经修饰的核糖核苷酸包含假尿苷。21.权利要求6至20中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种单链RNA包含所述第一单链RNA和所述第二单链RNA。22.权利要求6至21中任一项所述的药物组合物，其中所述第一单链RNA和所述第二单链RNA以3:1至1:1的重量比存在。23.权利要求1至22中任一项所述的药物组合物，其中所述脂质纳米粒是肝靶向脂质纳米粒。24.权利要求1至23中任一项所述的药物组合物，其中所述脂质纳米粒是阳离子脂质纳米粒。25.权利要求24所述的药物组合物，其中形成所述脂质纳米粒的脂质包含：
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聚合物缀合的脂质；
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阳离子脂质；和
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中性脂质。26.权利要求25所述的药物组合物，其中：a.所述聚合物缀合的脂质以总脂质的约1至2.5mol％存在；b.所述阳离子脂质以总脂质的35至65mol％存在；并且c.所述中性脂质以总脂质的35至65mol％存在。27.权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述聚合物缀合的脂质是PEG缀合的脂质(例如，2
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[(聚乙二醇)
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2000]
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N,N
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双十四烷基乙酰胺)。28.权利要求25至27中任一项所述的药物组合物，其中所述阳离子脂质是((3
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羟丙基)氮杂二基)双(壬烷
‑
9,1
‑
二基)双(2
‑
辛酸丁酯)。
29.权利要求25至28中任一项所述的药物组合物，其中所述中性脂质包含1,2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油基
‑3‑
磷酸胆碱(DPSC)和/或胆固醇。30.权利要求1至29中任一项所述的药物组合物，其中所述脂质纳米粒的平均尺寸为约50至150nm。31.权利要求1至30中任一项所述的药物组合物，其还包含冷冻保护剂(例如，蔗糖)。32.权利要求1至31中任一项所述的药物组合物，其包含水性缓冲溶液。33.权利要求32所述的药物组合物，其中所述水性缓冲溶液包含钠离子。34.权利要求1至33中任一项所述的药物组合物，其还包含化学治疗剂。35.权利要求34所述的药物组合物，其中所述化学治疗剂是适用于治疗胰腺癌的化学治疗剂。36.权利要求1至35中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种单链RNA以0.5mg/mL至1.5mg/mL的浓度存在。37.方法，其包括向患有CLDN
‑
18.2阳性实体瘤的对象施用权利要求1至36中任一项所述的药物组合物。38.权利要求37所述的方法，其中所述CLDN
‑
18.2阳性肿瘤是胰腺肿瘤。39.权利要求37所述的方法，其中所述CLDN
‑
18.2阳性肿瘤是胃肿瘤。40.权利要求37所述的方法，其中所述CLDN
‑
18.2阳性肿瘤是胆道肿瘤。41.权利要求37至40中任一项所述的方法，其中所述CLDN
‑
18.2阳性实体瘤是局部晚期的、不可切除的或转移性的。42.权利要求37至41中任一项所述的方法，其中所述对象已经接受了足以提高CLDN
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18.2水平以使得所述对象所患的实体瘤被表征为CLDN
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18.2阳性实体瘤的预治疗。43.权利要求37至42中任一项所述的方法，其中所述CLDN
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18.2阳性肿瘤的特征在于≥50％的肿瘤细胞显示出≥2+CLDN
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18.2蛋白染色强度，根据在经福尔马林固定石蜡包埋的来自所述对象的肿瘤组织中通过免疫组织化学测定所评估的。44.权利要求37至43中任一项所述的方法，其中所述药物组合物作为单一治疗施用。45.权利要求37至44中任一项所述的方法，其中所述药物组合物作为包含所述药物组合物和化学治疗剂的组合治疗的一部分来施用。46.权利要求37至45中任一项所述的方法，其中所述对象已经接受了所述化学治疗剂。47.权利要求45所述的方法，其还包括向所述对象施用所述化学治疗剂以使得所述对象接受所述组合治疗。48.权利要求47所述的方法，其中所述化学治疗剂在施用所述药物组合物之后至少四小时施用。49.权利要求45至48中任一项所述的方法，其中对于患有CLDN
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18.2阳性胰腺肿瘤的对象，所述化学治疗剂是吉西他滨和/或紫杉醇(例如，nab
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紫杉醇)或者包含吉西他滨和/或紫杉醇(例如，nab
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紫杉醇)。50.权利要求45至48中任一项所述的方法，其中对于患有CLDN
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18.2
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阳性胰腺肿瘤的对象，所述化学治疗剂是FOLFIRINOX或者包含FOLFIRINOX。51.权利要求45至48中任一项所述的方法，其中对于患有CLDN
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18.2阳性胆道癌的对象，所述化学治疗剂是吉西他滨和/或顺铂或者包含吉西他滨和/或顺铂。
52.权利要求37至51中任一项所述的方法，其中所述对象是成年对象。53.权利要求37至52中任一项所述的方法，其中所述施用通过静脉内注射进行。54.权利要求37至53中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以至少一个、至少两个、至少三个或更多个给药周期施用。55.权利要求54所述的方法，其中所述药物组合物作为每个给...

【专利技术属性】
技术研发人员：乌尔，
申请(专利权)人：生物技术公司，
类型：发明
国别省市：