一种预防和/或治疗癌症的药物组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种预防和/或治疗癌症的药物组合物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。本发明专利技术首先提供了式I所示的化合物、或其盐、或其异构体在制备p38激酶抑制剂中的用途。还提供了式I化合物与肿瘤免疫治疗药物联用预防和/或治疗癌症。式I化合物主要是帕纳替尼。本发明专利技术研究发现帕纳替尼能够降低p38α激酶活性，显著降低STAT1的磷酸化水平，降低肿瘤细胞表达CXCL1和CXCL2，减少了MDSCs向肿瘤部位的迁移和浸润，减弱其对肿瘤微环境的免疫抑制作用，最终抑制肿瘤细胞生长和迁移，发挥预防或治疗癌症的功效。此外，帕纳替尼与阻断PD

【技术实现步骤摘要】
一种预防和/或治疗癌症的药物组合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种预防和/或治疗癌症的药物组合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)是在包括癌症在内的各种病理状况下产生的异质细胞群，是免疫反应的主要调节类群之一。它们具有免疫抑制功能，主要特征是其抑制免疫反应的能力，包括由T细胞、B细胞和自然杀伤(Natural killer，NK)细胞介导的免疫反应，几乎所有的肿瘤内MDSCs均显示出强大的免疫抑制能力，从而促进肿瘤的发展和转移性扩散。在临床上，MDSCs可能是潜在的预后生物标志物，较高的MDSCs浸润率与实体瘤患者的总体生存率和无进展生存期有一定的相关性，同时MDSCs也是新的治疗策略的潜在靶点。在MDSCs向肿瘤的迁移和浸润过程中趋化因子受体CXCR1和CXCR2及其配体趋化因子CXCL1和CXCL2扮演了重要的角色，肿瘤细胞分泌CXCL1和CXCL2，通过CXCR1和CXCR2信号传导调节MDSCs，可以增加MDSCs对肿瘤组织的浸润，并且降低免疫治疗的效果或产生对免疫治疗药物的耐药。因此使用抗体中和或化合物抑制这些趋化因子的作用可减少肿瘤对MDSCs的招募，进而减少MDSCs在肿瘤微环境中发挥的免疫抑制作用。
[0003]有报道信号转导子和转录激活子1(STAT1)在CXCL1和CXCL2转录过程中起到了重要作用，丝氨酸磷酸化的STAT1可与CXCL1和CXCL2基因的启动子结合促进其表达；同时MDSCs的病理激活是由肿瘤基质细胞产生的炎性细胞因子和与损伤相关的分子模式介导的，STAT1也是该过程中一个主要的调节因子。因此抑制STAT1磷酸化有望抑制CXCL1、CXCL2表达以及抑制MDSCs的病理激活，从而治疗癌症。
[0004]丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是将细胞外刺激转化为多种细胞反应信号的重要组成部分。p38 MAPK是MAPK家族的成员之一，会受环境和遗传毒性胁迫激活，在炎症和组织稳态中发挥关键作用，控制细胞增殖、分化、迁移和凋亡，而肿瘤细胞可以破坏这些通路来促进其增殖、生长和侵袭。p38MAPK可调控下游众多的靶基因来实现复杂的生物功能，转录因子STAT1为其中之一，p38激酶可以促进STAT1的磷酸化，进而调节细胞功能。因此p38激酶抑制剂可以实现抑制STAT1的磷酸化的功效。
[0005]近几十年来小分子激酶抑制剂的开发一直是一个极具潜力的研究领域，发展速度较快。帕纳替尼(ponatinib)是一种第三代酪氨酸激酶抑制剂，受众主要为对其他BCR
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Ab1激酶抑制剂有原发性或获得性耐药性的病人，2012年在美国注册，已在30多个国家批准用于难治性慢性髓性白血病(CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)等疾病。但目前对于激酶的研究主要是基于酪氨酸激酶间及其在肿瘤中的作用展开的，针对小分子激酶抑制剂对肿瘤微环境的作用以及对肿瘤免疫方面影响的相关研究相对较少，而扩展和发现小分子激酶抑制剂治疗肿瘤的新机制不仅有利于其在肿瘤治疗方面潜力最大程度的挖掘，也有利于其向其他疾病治疗领域的突破，充分扩大其临床应用。
[0006]此外，小分子激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂都存在长期服用产生耐药性的情
况。解决耐药性问题也有重要意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种预防和/或治疗癌症的药物组合物及其制备方法和用途。
[0008]本专利技术提供了式I所示的化合物、或其盐、或其异构体在制备p38激酶抑制剂中的用途：
[0009][0010]其中，
[0011]R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、C1～C6烷基。
[0012]进一步地，所述化合物为帕纳替尼，其结构如下：
[0013][0014]进一步地，所述p38激酶抑制剂为预防和/或治疗癌症，和/或抑制肿瘤细胞增殖、生长、迁移、转移、浸润、侵袭的药物；
[0015]优选地，所述癌症为结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、白血病、肾癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴癌、胃癌。
[0016]进一步地，所述p38激酶抑制剂为抑制MDSCs迁移、浸润的药物。
[0017]进一步地，所述p38激酶抑制剂为抑制肿瘤细胞p38 MAPK信号通路及下游基因表达的药物；
[0018]优选地，所述药物为抑制STAT1磷酸化的药物；
[0019]和/或，所述药物为抑制CXCL1、CXCL2基因表达的药物；
[0020]更优选地，所述药物为抑制STAT1 Ser727位点磷酸化的药物。
[0021]本专利技术还提供了一种预防和/或治疗癌症的药物组合物，它是由前述的化合物、或
其盐、或其异构体和肿瘤免疫治疗药物组成。
[0022]进一步地，所述肿瘤免疫治疗药物为阻断PD
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1/PD
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L1免疫检查点的阻断剂；
[0023]优选地，所述阻断PD
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1/PD
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L1免疫检查点的阻断剂为抗PD
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1抗体和/或抗PD
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L1抗体；
[0024]更优选地，所述阻断PD
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1/PD
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L1免疫检查点的阻断剂为派姆单抗、纳武单抗、阿特朱单抗、巴文西亚单抗、德瓦鲁单抗中的一种或多种。
[0025]进一步地，前述的化合物、或其盐、或其异构体和肿瘤免疫治疗药物的重量比为2:1～400:1；
[0026]优选地，前述的化合物、或其盐、或其异构体和肿瘤免疫治疗药物的重量比为200:1～400:1或3:1～6:1。
[0027]本专利技术还提供了一种前述的药物组合物的制备方法，它包括如下步骤：按照重量比取前述的化合物、或其盐、或其异构体和肿瘤免疫治疗药物，混合，即可。
[0028]本专利技术还提供了前述的药物组合物在制备p38激酶抑制剂中的用途；
[0029]优选地，所述p38激酶抑制剂为预防和/或治疗癌症，和/或抑制肿瘤细胞增殖、生长、迁移、转移、浸润、侵袭的药物；
[0030]更优选地，所述癌症为结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、白血病、肾癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴癌、胃癌。
[0031]进一步地，所述p38激酶抑制剂为抑制MDSCs迁移、浸润的药物。
[0032]进一步地，所述p38激酶抑制剂为抑制肿瘤细胞p38 MAPK信号通路及下游基因表达的药物；
[0033]优选地，所述药物为抑制STAT1磷酸化的药物；
[0034]和/或，所述药物为抑制CXCL1、CXCL2基因表达的药物；
[0035]更优选地，所述药物为抑制STAT1 Ser727位点磷酸化的药物。
[0036]本专利技术还提供了一种预防和/或治疗癌症的药物制剂，它是由前述的药物组合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
[0037]本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、或其盐、或其异构体在制备p38激酶抑制剂中的用途：其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、C1～C6烷基。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物为帕纳替尼，其结构如下：3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述p38激酶抑制剂为预防和/或治疗癌症，和/或抑制肿瘤细胞增殖、生长、迁移、转移、浸润、侵袭的药物；优选地，所述癌症为结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、白血病、肾癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴癌、胃癌。4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述p38激酶抑制剂为抑制MDSCs迁移、浸润的药物。5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述p38激酶抑制剂为抑制肿瘤细胞p38 MAPK信号通路及下游基因表达的药物；优选地，所述药物为抑制STAT1磷酸化的药物；和/或，所述药物为抑制CXCL1、CXCL2基因表达的药物；更优选地，所述药物为抑制STAT1 Ser727位点磷酸化的药物。6.一种预防和/或治疗癌症的药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1或2所述的化合物、或其盐、或其异构体和肿瘤免疫治疗药物组成。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述肿瘤免疫治疗药物为阻断PD
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1/PD
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L1免疫检查点的阻断剂；优选地，所述阻断PD
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1/PD
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【专利技术属性】
技术研发人员：王栋，汪倩玉，
申请(专利权)人：成都中医药大学，
类型：发明
国别省市：