含氧杂环化合物的药物组合物、药物制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含氧杂环化合物的药物组合物、药物制剂及其制备方法和应用。本发明专利技术的药物组合物，其按重量计包括以下组分：10％

【技术实现步骤摘要】
含氧杂环化合物的药物组合物、药物制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种含氧杂环化合物的药物组合物、药物制剂及其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]Ras基因(Rat sarcoma viral oncogene，鼠类肉瘤病毒癌基因)，最早在大鼠肉瘤中发现。哺乳动物的Ras基因家族有三个成员，分别是H
‑
Ras，K
‑
Ras和N
‑
Ras，其中K
‑
Ras的第四个外显子有A，B两种变异体。Ras基因广泛存在于各种真核生物(如哺乳类、果蝇、真菌、线虫及酵母)中，在不同组织中表达程度不一，其中H
‑
Ras主要在皮肤和骨骼肌中表达，K
‑
Ras主要在结肠和胸腺中表达，N
‑
Ras则在睾丸中表达程度高。Ras蛋白作为细胞信号转导过程中分子开关，通过与GTP/GDP结合切换来调控信号传导，进而调节细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程。
[0003]Ras基因突变与肿瘤的发生和发展密切相关。Ras基因在30％以上的人类肿瘤中发生突变，被认为是最有力的癌症驱动因素之一。Ras原癌基因突变主要是通过点突变的方式进行。已经发现有150多种不同的Ras点突变，其中以12和13位甘氨酸以及61位谷氨酰胺的突变最为常见。
[0004]几十年来，人们一直致力于靶向Ras蛋白的小分子抑制剂研发，然而相关药物研发进展缓慢。科学家一直希望能够研发出直接作用于Ras蛋白的GTP竞争性抑制剂。但是因为GTP与Ras蛋白之间具有极强的亲和力(pmol/L级)，而细胞中GTP浓度很高(0.5mM)，以及Ras蛋白结构中缺乏有利于小分子结合的口袋等原因没有成功。近年来，人们利用K
‑
Ras G12C突变体的变构位点进行药物研发取得了一定的进展。2013年，有研究小组报道了K
‑
Ras G12C小分子抑制剂的发现(Nature,2013,503,548
‑
551)。他们从K
‑
Ras G12C突变体中鉴定出一个位于分子开关II区域下方的新型结合口袋，这些抑制剂结合于该变构口袋，并与附近的Cys12形成共价结合，从而选择性抑制K
‑
Ras G12C的活化。另一些研究人员报道了具有细胞活性的K
‑
Ras抑制剂(Science,2016,351,604
‑
608)。Amgen公司的化合物Sotorasib(AMG 510)通过丙烯酰胺Michael加成受体结构与KRAS
‑
G12C突变型的12号半胱氨酸巯基相连，将G12C突变KRas蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。Sotorasib于2021年5月获得FDA批准上市，成为全球首个用于治疗携带KRas G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的靶向疗法。
[0005]本专利技术人自主设计并合成了一种含氧杂环化合物，经手性拆分制备得到两个化合物，其中一个白色固体即为如式(I)所示的化合物。
[0006][0007]研究发现，如式(I)所示的化合物可用于治疗和/或预防由Ras介导的多种疾病。然而，如式(I)所示的化合物粉体性质不佳，例如物料极蓬松、颗粒流动性不佳，休止角通常超过50
°
；易聚集成团且具有粘附性，因此在采用常规方法制备如式(I)所示的化合物的药物组合物时，与辅料混合过程中易粘附于金属器壁，造成制剂加工困难，并影响药物组合物中如式(I)所示的化合物的含量均匀度。
[0008]鉴于如式(I)所示的化合物在临床前体内外研究中展现出良好的活性和安全性，迫切需要开发一种药物含量均一并且易于生产的口服给药固体制剂，以支持临床试验进一步验证所述如式(I)所示的化合物的疗效和安全性。

技术实现思路

[0009]本专利技术所要解决的技术问题为针对如式(I)所示的化合物的粉体性质不佳导致制剂加工困难和制剂含量不均一等缺陷而提供了一种含氧杂环化合物的药物组合物、药物制剂及其制备方法和应用。本专利技术的药物制剂含量均一，稳定性较好，在0.01mol/L盐酸溶液中可实现快速溶出；并且该药物制剂的制备方法简单，适合工业化生产。
[0010]本专利技术的第一方面提供了一种含氧杂环化合物的药物组合物，其按重量计包括以下组分：
[0011]10％
‑
70％的物质X；
[0012]10％
‑
80％的填充剂；
[0013]0‑
20％的黏合剂；
[0014]1％
‑
15％的崩解剂；
[0015]0.1％
‑
4％的润滑剂；
[0016]其中，所述的物质X为如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
[0017][0018]所述百分比为占所述药物组合物总重量的百分比。
[0019]在本专利技术的某一实施方案中，所述的物质X为唯一活性成分。
[0020]在本专利技术的某一实施方案中，所述的物质X为游离碱形式的如式(I)所示的化合
物。应当理解的是，“游离碱形式”是指如式(I)所示的化合物不是处于盐的形式的情况。
[0021]本专利技术中，所述的物质X可为如式(I)所示的化合物的无定形态或多晶型物。
[0022]其中，所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物可为如式(I)所示的化合物的晶型A、如式(I)所示的化合物的晶型B、如式(I)所示的化合物溶剂合物的晶型C中的一种或多种，其中，所述晶型A在以2θ角表示的X
‑
射线粉末衍射图中，在4.8
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
和23.3
±
0.2
°
处具有特征峰，所述X
‑
射线粉末衍射图使用Cu靶的Kα谱线测得；所述晶型B在以2θ角表示的X
‑
射线粉末衍射图中，在5.0
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
和31.0
±
0.2
°
处具有特征峰，所述X
‑
射线粉末衍射图使用Cu靶的Kα谱线测得；所述晶型C属三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为：测得；所述晶型C属三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为：α＝95.12(3)
°
，β＝93.82(3)
°
，γ＝90.43(3)
°<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含氧杂环化合物的药物组合物，其按重量计包括以下组分：10％
‑
70％的物质X；10％
‑
80％的填充剂；0
‑
20％的黏合剂；1％
‑
15％的崩解剂；0.1％
‑
4％的润滑剂；其中，所述的物质X为如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；所述百分比为占所述药物组合物总重量的百分比。2.如权利要求1所述的含氧杂环化合物的药物组合物，其特征在于，所述的物质X为唯一活性成分；和/或，所述的物质X为游离碱形式的如式(I)所示的化合物；和/或，所述的物质X为如式(I)所示的化合物的无定形态或如式(I)所示的化合物的多晶型物；其中，所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物优选为如式(I)所示的化合物的晶型A、如式(I)所示的化合物的晶型B和如式(I)所示的化合物溶剂合物的晶型C中的一种或多种；其中，所述晶型A在以2θ角表示的X
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射线粉末衍射图中，在4.8
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
和23.3
±
0.2
°
处具有特征峰，所述X
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射线粉末衍射图使用Cu靶的Kα谱线测得；所述晶型B在以2θ角表示的X
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射线粉末衍射图中，在5.0
±
0.2
°
9.8
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
和31.0
±
0.2
°
处具有特征峰，所述X
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射线粉末衍射图使用Cu靶的Kα谱线测得；所述晶型C属三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为：测得；所述晶型C属三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为：α＝95.12(3)
°
，β＝93.82(3)
°
，γ＝90.43(3)
°
；晶胞体积晶胞内不对称单位数Z＝1；和/或，所述的物质X按重量计为所述的药物组合物总重量的30％
‑
60％；和/或，所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的两种或更多种；和/或，所述的填充剂按重量计为所述的药物组合物总重量的30％
‑
70％；和/或，所述的黏合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；和/或，所述的黏合剂按重量计为所述的药物组合物总重量的1％
‑
10％；和/或，所述的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；和/或，所述的崩解剂按重量计为所述的药物组合物总重量的2％
‑
10％；
和/或，所述的润滑剂为硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸锌中的一种或多种；和/或，所述的润滑剂按重量计为所述的药物组合物总重量的0.3％
‑
2.0％。3.如权利要求1所述的含氧杂环化合物的药物组合物，其特征在于，所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物为如式(I)所示的化合物的晶型A；和/或，所述的物质X按重量计为所述的药物组合物总重量的35％
‑
55％，例如40％或50％；和/或，当所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的两种或更多种时，所述的填充剂为乳糖和微晶纤维素的混合物；所述的乳糖和所述的微晶纤维素的质量比优选为10：1
‑
1：10，更优选为5：1
‑
1：5，最优选3：1
‑
1：1；和/或，所述的填充剂按重量计为所述的药物组合物总重量的35％
‑
55％；和/或，所述的黏合剂为聚维酮和/或羟丙基纤维素，优选羟丙基纤维素；和/或，所述的黏合剂按重量计为所述的药物组合物总重量的1％
‑
5％；和/或，所述的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或多种，优选为交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或两种，更优选为交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠；和/或，所述的崩解剂按重量计为所述的药物组合物总重量的4％
‑
8％；和/或，所述的润滑剂为硬脂酸镁；和/或，所述的润滑剂按重量计为所述的药物组合物总重量的0.5％
‑
1.5％。4.如权利要求1所述的含氧杂环化合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物按重量计包括以下组分：35％
‑
55％的如式(I)所示的化合物；35％
‑
55％的填充剂；4％
‑
8％的崩解剂；0.5％
‑
1.5％的润滑剂；或者，所述的药物组合物按重量计包括以下组分：35％
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55％的如式(I)所示的化合物；35％
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55％的填充剂；1％
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5％的黏合剂；4％
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8％的崩解剂；0.5％
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1.5％的润滑剂；或者，所述的药物组合物按重量计包括以下组分：35％
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55％的如式(I)所示的化合物；35％
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55％的填充剂，所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的两种或更多种，优选乳糖和微晶纤维素的混合物，且其质量比为3：1
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1：1；4％
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8％的崩解剂，所述的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠；0.5％
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1.5％的润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁；
或者，所述的药物组合物按重量计包括以下组分：35％
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55％的如式(I)所示的化合物；35％
‑
55％的填充剂，所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化...

【专利技术属性】
技术研发人员：许祖盛，楼杨通，唐佑海，
申请(专利权)人：上海璎黎药业有限公司，
类型：发明
国别省市：