一种含氧杂环化合物的晶型、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种含氧杂环化合物的晶型、其制备方法及应用。本发明专利技术的晶型为如式(I)所示的化合物的晶型A、如式(I)所示的化合物的晶型B、如式(I)所示化合物溶剂合物的晶型C。本发明专利技术的晶型制备方法简单，适合工业化生产，且不易吸湿，具有较好的稳定性，有利于制剂的制备和药物的长期储存。和药物的长期储存。和药物的长期储存。和药物的长期储存。

【技术实现步骤摘要】
一种含氧杂环化合物的晶型、其制备方法及应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种含氧杂环化合物的晶型、其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]Ras(Rat sarcoma viral oncogene，鼠类肉瘤病毒癌基因)，最早在大鼠肉瘤中发现。哺乳动物的ras基因家族有三个成员，分别是H
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ras，K
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ras，N
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ras，其中K
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ras的第四个外显子有A，B两种变异体。Ras基因广泛存在于各种真核生物如哺乳类，果蝇，真菌，线虫及酵母中，在不同组织中表达程度不一，其中H
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Ras主要在皮肤和骨骼肌中表达，K
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Ras主要在结肠和胸腺中表达，N
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Ras则在睾丸中表达程度高。Ras蛋白作为细胞信号转导过程中分子开关，通过与GTP/GDP结合切换来调控信号传导，进而调节细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程。
[0003]Ras突变与肿瘤的发生和发展密切相关。Ras基因在30％以上的人类肿瘤中发生突变，被认为是最有力的癌症驱动因素之一。Ras原癌基因突变主要是通过点突变的方式进行。已经发现有150多种不同的Ras点突变，其中以12和13位甘氨酸以及61位谷氨酰胺的突变最为常见。
[0004]几十年来，人们一直致力于靶向Ras的小分子抑制剂研发，然而相关药物研发进展缓慢。科学家一直希望能够研发出直接作用于Ras蛋白的GTP竞争性抑制剂，但是因为GTP与Ras之间具有极强的亲和力(pmol/L级)，而细胞中GTP浓度很高(0.5mM)，以及Ras蛋白结构中缺乏有利于小分子结合的口袋等原因没有成功。近年来，人们利用K
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Ras G12C突变体的变构位点进行药物研发取得了一定的进展。2013年，有研究小组报道了K
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Ras G12C小分子抑制剂的发现(Nature,2013,503,548
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551)。他们从K
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Ras G12C突变体中鉴定出一个位于分子开关II区域下方的新型结合口袋，这些抑制剂结合于该变构口袋，并与附近的Cys12形成共价结合，从而选择性抑制K
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Ras G12C的活化。另一些研究人员报道了具有细胞活性的KRas抑制剂(Science,2016,351,604
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608)。Amgen公司的化合物Sotorasib(AMG 510)通过丙烯酰胺Michael加成受体结构与KRAS
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G12C突变型的12号半胱氨酸巯基相连，将G12C突变KRas蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。Sotorasib于2021年5月获得FDA批准上市，成为全球首个用于治疗携带KRas G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的靶向疗法。
[0005]本领域技术人员公知，化学药物因其内部质点的周期性排列方式不同而存在多晶型现象，包括无定形态和晶体形式在内的同一药物的不同固体形式可展现出迥异的物理、化学和光谱学性质，例如在熔点、引湿性、溶解速率、溶解度、加工性能以及稳定性方面存在差异，进而导致药物产品在安全性和有效性等方面同样表现出差异。因此，开展对药物多晶型现象的详尽研究及评估药物的不同固体形式的理化性质，选择合适的固体形式用于药物开发具有许多实际益处。
[0006]一种含氧杂环化合物，其结构如式(I)所示(以下简称如式(I)所示的化合物)，可用于治疗和/或预防由Ras介导的多种疾病。该化合物为本专利技术人自主设计并合成，经OJ柱(20*250mm，10μm；品牌Daicel)手性拆分制备得到固体形式，经XRPD确定该化合物的固体形式为无定形态。研究发现，当如式(I)所示的化合物以无定形态固体形式存在时具有下列缺陷：具有较高的引湿性；稳定性较差，特别是在高温和光照下化合物纯度明显下降。
[0007]鉴于发现的如式(I)所示的化合物以无定形态固体形式存在时开发为药物的潜能较差，开发具有更多优势性能的如式(I)所示的化合物的新的晶体形式具有十分重要的现实意义。

技术实现思路

[0008]本专利技术所要解决的技术问题是现有技术中含氧杂环化合物的固体形式单一、引湿性较高、稳定性较差的缺陷，提供了一种含氧杂环化合物的晶型、其制备方法及应用。这些晶型制备方法简单，适合工业化生产，且不易吸湿，具有较好的稳定性，有利于制剂的制备和药物的长期储存。
[0009]本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
[0010]本专利技术一方面提供了一种如式(I)所示的化合物的晶型A，其以2θ角表示的X
‑
射线粉末衍射图，在4.8
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
和23.3
±
0.2
°
处具有特征峰，所述X
‑
射线粉末衍射图使用Cu靶的Kα谱线测得；
[0011][0012]在一些实施方案中，所述如式(I)所示的化合物的晶型A，其以2θ角表示的X
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射线粉末衍射图，可在4.8
±
0.2
°
、9.1
±
0.2
°
、9.7
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、23.3
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
°
和26.3
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0013]在一些实施方案中，所述如式(I)所示的化合物的晶型A，其以2θ角表示的X
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射线粉末衍射图，在4.8
±
0.2
°
、9.1
±
0.2
°
、9.7
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的化合物的晶型A，其特征在于，其以2θ角表示的X
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射线粉末衍射图，在4.8
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
和23.3
±
0.2
°
处具有特征峰，所述X
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射线粉末衍射图使用Cu靶的Kα谱线测得；2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的晶型A，其特征在于，其以2θ角表示的X
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射线粉末衍射图，在4.8
±
0.2
°
、9.1
±
0.2
°
、9.7
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、23.3
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
°
和26.3
±
0.2
°
处具有特征峰。3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的晶型A，其特征在于，所述如式(I)所示的化合物的晶型A满足下述条件中的一种或多种：(1)其以2θ角表示的X
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射线粉末衍射图，其以2θ角表示的X
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射线粉末衍射图，在4.8
±
0.2
°
、9.1
±
0.2
°
、9.7
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、23.3
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
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、26.3
±
0.2
°
、27.6
±
0.2
°
和27.9
±
0.2
°
处具有特征峰；(2)所述如式(I)所示的化合物的晶型A的差示扫描量热图(DSC)中还在167.7
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171.0℃处具有吸热峰；(3)所述如式(I)所示的化合物的晶型A的动态水分吸附图(DVS)中，所述晶型A增加的重量相比于初始的重量，在0％
‑
95％相对湿度范围内增重了0.30％。4.如权利要求3所述的如式(I)所示的化合物的晶型A，其特征在于，其以2θ角表示的X
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射线粉末衍射图，其衍射峰和峰面积百分比如下表所示：
5.如权利要求4所述的如式(I)所示的化合物的晶型A，其特征在于，所述如式(I)所示的化合物的晶型A满足下述条件中的一种或多种：(1)所述如式(I)所示的化合物的晶型A以2θ角表示的X
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射线粉末衍射图基本上如图3所示；(2)所述如式(I)所示的化合物的晶型A的差示扫描量热图(DSC)基本上如图4所示；(3)所述如式(I)所示的化合物的晶型A的热重分析图(TGA)基本上如图5所示；(4)所述如式(I)所示的化合物的晶型A的动态水分吸附图(DVS)还可基本上如图6所示。6.如权利要求1
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5任一项所述如式(I)所示的化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，其为方法1、方法2或方法3：方法1：40℃～80℃下，将如式(I)所示的化合物与溶剂中形成的热饱和溶液降温至室温，析晶，即可；其中，所述溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、乙腈和甲基叔丁基醚中的一种或多种；方法2：40℃～80℃下，将如式(I)所示的化合物与溶剂A形成的溶液与溶剂B混合，析晶，即可；其中，所述溶剂A为乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃和1,4
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二氧六环中的一种或多种，所述溶剂B选自甲基叔丁基醚、正庚烷和水中的一种或多种；方法3：将过量的如式(I)所示的化合物置于溶剂中形成混悬液，混悬平衡后，固液相分离，干燥，即可；其中，所述溶剂选自乙醇、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、1,4
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二氧六环中的一种或多种。7.如权利要求6所述如式(I)所示的化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述如式(I)所示的化合物的晶型A的制备方法满足下述条件中的一种或多种：(1)所述方法1、方法2或方法3中，所述如式(I)所示的化合物为无定形态固体形式的如式(I)所示的化合物；(2)方法1中，所述的溶剂与如式(I)所示的化合物的体积质量比为10.0～30.0mL/g；
(3)方法1中，所述的析晶通过5
...

【专利技术属性】
技术研发人员：许祖盛，楼杨通，唐佑海，
申请(专利权)人：上海璎黎药业有限公司，
类型：发明
国别省市：