含有与BCL6靶向部分连接的E3泛素连接酶结合部分的双官能分子制造技术

本发明专利技术描述了双官能化合物，其可用作B细胞淋巴瘤6蛋白(BCL6；靶蛋白)的调节剂。具体地讲，本公开的双官能化合物在一端上含有与相应E3泛素连接酶结合的希佩尔

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有与BCL6靶向部分连接的E3泛素连接酶结合部分的双官能分子
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年10月17日提交的名称为MODULATORS OF BCL6 PROTEOLYSIS AND ASSOCIATED METHODS OF USE的美国临时专利申请No.62/916588的优先权，该临时申请出于所有目的通过引用整体并入本文。
[0003]以引用方式并入
[0004]2016年8月5日提交的美国专利申请序列号15/230,354，作为美国专利申请公开号2017/0065719公布；以及2016年7月11日提交的美国专利申请15/206,497，作为美国专利申请公开号2017/0008904公布；以及2016年7月13日提交的美国专利申请15/209,648，作为美国专利申请公开号2017/0037004公布；以及2017年10月11日提交的美国专利申请序列号15/730,728，作为美国专利申请公开号2018/0099940公布；以及2015年4月14日提交的美国专利申请序列号14/686,640，作为美国专利申请公开号2015/0291562公布；以及2015年7月6日提交的美国专利申请序列号14/792,414，作为美国专利申请公开号2016/0058872公布；以及2014年7月11日提交的美国专利申请序列号14/371,956，作为美国专利申请公开号2014/0356322公布；以及2016年3月18日提交的美国专利申请序列号15/074,820，作为美国专利申请公开号2016/0272639公布；以及2018年1月31日提交的美国专利申请序列号15/885,671，作为美国专利申请公开号2018/0215731 A1公布；以及2016年3月18日提交的国际专利申请号PCT/US2016/023258，作为国际专利申请公开号WO2016/149668公布，均通过引用整体并入本文。此外，本文引用的所有参考文献都以引用的方式整体并入本文。


[0005]本说明书提供了包含靶蛋白结合部分和E3泛素连接酶结合部分的双官能化合物，以及相关使用方法。所述双官能化合物可用作靶向泛素化，例如B细胞淋巴瘤6蛋白(BCL6)的调节剂，它们被根据本公开的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。

技术介绍

[0006]大多数小分子药物在紧密和明确界定的口袋中结合酶或受体。另一方面，由于其大接触表面以及所牵涉的浅沟或平坦界面，蛋白质
‑
蛋白质相互作用众所周知难以使用小分子靶向。E3泛素连接酶(其中数百种在人中已知)赋予关于泛素化的底物特异性，并且因此，由于其对于某些蛋白质底物的特异性，是比一般蛋白酶体抑制剂更有吸引力的治疗靶标。E3连接酶配体的开发已证明是挑战性的，部分是由于它们必须破坏蛋白质
‑
蛋白质相互作用的事实。然而，最近的发展已提供了与这些连接酶结合的特异性配体。例如，自从发现第一个小分子E3连接酶抑制剂nutlin以来，已报道了靶向E3连接酶的另外化合物，但该领域仍是发展不完全的。
[0007]具有令人兴奋的治疗潜力的一种E3连接酶是希佩尔
‑
林道(von Hippel
‑
Lindau,VHL)肿瘤抑制因子，E3连接酶复合物VCB的底物识别亚基，其也由延伸蛋白B和C、Cul2和
Rbx1组成。VHL的主要底物是缺氧诱导因子1(HIF
‑
1α)，其是响应低氧水平上调基因例如促血管生成生长因子VEGF和红血细胞诱导细胞因子促红细胞生成素的转录因子。生成针对E3连接酶的底物识别亚基的希佩尔
‑
林道(VHL)的第一个小分子配体，并且获得晶体结构，证实该化合物模拟转录因子HIF
‑
1α(VHL的主要底物)的结合模式。
[0008]小脑蛋白(cereblon)是人体中由CRBN基因编码的蛋白质。CRBN直向同源物从植物到人都是高度保守的，这强调了它的生理重要性。小脑蛋白与受损的DNA结合蛋白1(DDB1)、Cullin
‑
4A(CUL4A)和cullin调节剂1(ROC1)形成E3泛素连接酶复合物。这种复合物使许多其他蛋白质泛素化。通过尚未完全阐明的机制，靶蛋白的小脑蛋白泛素化导致成纤维细胞生长因子8(FGF8)和成纤维细胞生长因子10(FGF10)的水平增加。FGF8依次又调节许多发育过程，例如肢体和听泡形成。净结果是这种泛素连接酶复合物对于胚胎中的肢体生长是重要的。在不存在小脑蛋白的情况下，DDB1与DDB2形成复合物，所述DDB2充当DNA损伤结合蛋白。
[0009]双官能化合物(诸如美国专利申请公布2015
‑
0291562和2014
‑
0356322(以引用方式并入本文)中描述的那些)用于将内源蛋白质募集到E3泛素连接酶上以进行降解。确切地说，本公布提供了双官能或蛋白分解靶向嵌合(PROTAC)化合物，其适用作多种多肽和其他蛋白质的靶向泛素化调节剂，所述多肽和其他蛋白质在靶向泛素化之后被双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。
[0010]本领域一直需要有效治疗与B细胞淋巴瘤6蛋白(BCL6)过表达或聚集相关的疾病。然而，非特异性作用以及不能靶向和调节BCL6仍然阻碍着有效治疗剂的开发。因此，靶向BCL6并影响或增强E3泛素连接酶(例如VHL和小脑蛋白)底物特异性的小分子治疗剂将是非常有用的。

技术实现思路

[0011]本公开描述了双官能化合物及其使用方法，所述双官能化合物用于将内源蛋白质募集到E3泛素连接酶上以进行降解。确切地说，本公开提供了双官能或蛋白分解靶向嵌合化合物，其适用作多种多肽和其他蛋白质的靶向泛素化调节剂，所述多肽和其他蛋白质在靶向泛素化之后被如本文所述的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。本文所提供化合物的优势在于，与来自几乎任何蛋白质类别或家族的靶向多肽的降解/抑制一致，可以存在广谱药理学活性。此外，本说明书提供了使用有效量的本文所述化合物治疗或改善疾病状况的方法，所述疾病状况例如癌症，例如淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、B细胞白血病、急性B细胞型淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、非小细胞肺癌。
[0012]因此，在一个方面，本公开提供了双官能化合物，该化合物包含E3泛素连接酶结合部分(即，E3泛素连接酶的配体或“ULM”基团)和靶蛋白结合部分(即，蛋白质/多肽靶向配体或“PTM”基团)，使得靶蛋白/多肽被置于泛素连接酶附近以实现该蛋白的降解(和抑制)。在一个优选的实施方案中，ULM(泛素化连接酶调节剂)可以是希佩尔
‑
林道E3泛素连接酶(VHL)结合部分(VLM)，或小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分(CLM)。例如，双官能化合物的结构可以描绘为：
[0013][0014]如本文所示的PTM和ULM部分(例如，VLM或CLM)的相应位置以及其数本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有以下化学结构的双官能化合物：ULM―L―PTM，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，其中：(a)ULM是结合选自Von Hippel
‑
Lindau(VLM)和小脑蛋白(CLM)的E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分；(b)所述PTM是包含B细胞淋巴瘤6蛋白(BCL6)靶向部分的小分子；并且(c)所述L是连接所述ULM和所述PTM的键或化学连接部分。2.根据权利要求1所述的化合物，其中PTM由下式表示：其中：每个R
PTM1
独立地为：H；卤素(例如，Cl或F)；
‑
CN；
‑
OH；
‑
NO2；
‑
NH2；任选被取代的直链或支链烷基(例如，任选被取代的直链或支链C1
‑
C6烷基或任选被取代的直链或支链C1
‑
C4烷基或任选被OH或异丙基取代的C1
‑
C8烷基)；O
‑
任选取代的直链或支链C1
‑
C4烷基；任选被取代的C1
‑
C4炔基；任选被取代的C1
‑
C4炔烃；任选被取代的直链或支链羟烷基(例如，任选被取代的直链或支链C1
‑
C7羟烷基)；任选被取代的烷基环烷基(例如，包括任选被取代的C1
‑
C6烷基、任选被取代的C3
‑
C10环烷基；或两者)；任选被取代的烷基
‑
芳基(例如，包括任选被取代的直链或支链C1
‑
C6烷基、任选被取代的5
‑
10元杂芳基，或两者)；任选被取代的烷基
‑
杂芳基(例如，包括任选被取代的直链或支链C1
‑
C6烷基、任选被取代的5
‑
10元杂芳基，或两者)；任选被取代的烷基
‑
杂芳基(例如，包括C1
‑
C6烷基、任选被取代的5或6元杂芳基、任选被C1
‑
C4烷基取代；杂芳基选自噁唑
‑4‑
基、1,3,4
‑
三唑
‑2‑
基和咪唑
‑1‑
基；或它们的组合)；任选被取代的
–
NH
‑
烷基
‑
杂芳基(例如，任选被取代的直链或支链C1
‑
C5烷基、任选被取代的5
‑
8元杂芳基、任选被C1
‑
C4烷基取代、N
‑
CH2‑
吡唑
‑4‑
基，或它们的组合)；任选被取代的烷
氧基(例如，任选被取代的直链或支链C1
‑
C6烷基或
‑
OCH3)；任选被取代的O
‑
杂环基(例如，包括任选被取代的3
‑
12或4
‑
7元杂环基；任选被取代的杂环烷基；任选被取代的C3‑
12
单环或双环杂环烷基；任选被至少一个OH、C1
‑
C5烷基(例如甲基)、＝O、NH2或其组合取代；或它们的组合)；任选被取代的S
‑
杂环基(例如，包括任选被取代的4
‑
7元杂环基；任选被取代的杂环烷基；任选被至少一个C1
‑
C4烷基(例如甲基)、＝O或其组合取代；或它们的组合)；任选被取代的(例如，任选被直链或支链C1－C4烷基取代；
‑
(CH2)
u
CO(CH2)
v
CH3、
‑
COCH3或
‑
CH2CH2COCH3，其中每个u和v独立地选自1、2、3、4或5)；任选被取代的(例如，任选被直链或支链C1
‑
C4烷基取代；
‑
O(CH2)
u
CO(CH2)
v
CH3、
‑
O(CH2)
u
CH((CH2)
x
CH3)(CH2)
w
CO(CH2)
v
CH3、
‑
O
‑
CH2COCH3、
‑
O
‑
CH2COCH2CH3、
‑
O
‑
CH(CH
3)
COCH3、
‑
OCH2COCH3或
‑
OCH2(CH3)COCH3，其中每个u、v、w和x独立地选自1、2、3、4或5)；任选被取代的(例如，任选被直链或支链C1
‑
C4烷基取代；
‑
(CH2)
u
CO(CH2)
v
NR
PTM1a
R
PTM2a
、
‑
CONR
PTM1a
R
PTM2a
、
‑
CH2CONR
PTM1a
R
PTM2a
、
‑
CH2CH2CONR
PTM1a
R
PTM2a
、
‑
CONHCH3或
‑
CH2CONHCH3，其中每个u和v独立地选自1、2、3、4或5)；任选被取代的(例如，任选被直链或支链C1
‑
C4烷基取代；
‑
O(CH2)
u
CO(CH2)
v
NR
PTM1a
R
PTM2a
、
‑
O(CH2)
u
CH((CH2)
x
CH3)(CH2)
w
CO(CH2)
v
NR
PTM1a
R
PTM2a
、
‑
O
‑
CH(CH3)CONR
PTM1a
R
PTM2a
、
‑
O
‑
CH2CONR
PTM1a
R
PTM2a
或
‑
OCH2C(O)NHOCH3，其中每个u、v、w和x独立地选自1、2、3、4或5)；任选被取代的(例如，任选被直链或支链C1
‑
C4烷基取代；
‑
(CH2)
u
CHCH(CH2)
w
CO(CH2)
v NR
PTM1a
R
PTM2a
或
‑
CHCHCONR
PTM1a
R
PTM2a
，其中每个u、v和w独立地选自1、2、3、4或5)；任选被取代的(例如，任选被直链或支链C1
‑
C4烷基取代；
‑
NH
‑
(CH2)
u
CO(CH2)
v
NR
PTM1a
R
PTM2a
或
‑
NH
‑
CH2CONR
PTM1a
R
PTM2a
，其中每个u和v独立地选自1、2、3、4或5)；氟烷氧基(例如，单、双和/或三氟烷氧基)；任选被取代的单环或双环环烷基(例如，任选被取代
的3
‑
12元环烷基；任选被OH、＝O、直链或支链C1
‑
C6烷基(如甲基、乙基或丁基)或NH2中的至少一个取代；或它们的组合)；任选取代的羟基环烷基；任选被取代的芳基(例如，任选取代的C5
‑
C10芳基、任选被取代的5
‑
7元芳基；任选被至少一个卤素或C1
‑
C3烷基(例如甲基或乙基)取代；或它们的组合)、任选被取代的杂芳基(例如，任选被取代的5
‑
10元杂芳基、任选被取代的5
‑
7元杂芳基；任选被取代的5元杂芳基；任选被至少一个卤素或C1
‑
C3烷基(例如甲基或乙基)取代；或它们的组合)，其任选经由杂芳基的C或N原子连接至Q6、Q7、Q8、Q9、Q
11
、Q
12
、Q
13
、Q
14
、或Q
15
(例如，任选地经由任选被取代的
–
(CH2)
u
O(CH2)
v
O(CH2)
x
‑
或它们的组合而任选连接至Q
16
中的至少一者)；任选被取代的单环或双环杂环基(例如，任选被取代的3
‑
12元杂环基；C3
‑
C12单环或双环杂环烷基、氮杂环丁烷
‑1‑
基、吡咯烷
‑1‑
基、哌啶
‑1‑
基、哌嗪
‑1‑
基或吗啉
‑4‑
基或高哌嗪
‑1‑
基，各自任选被OH、直链或支链C1
‑
C5烷基(甲基、乙基或丁基)或NH2)取代，其任选经由杂环基的C或N原子连接至Q6、Q7、Q8、Q9、Q
11
、Q
12
、Q
13
、Q
14
或Q
15
(例如，任选地经由任选被取代的
–
(CH2)
u
O(CH2)
v
O(CH2)
x
‑
或两者而任选连接至Q
16
中的至少一者)；每个t1独立地选自1、2、3、4或5；每个t2独立地选自0、1、2、3、4或5；每个R
PTM1a
和R
PTM2a
独立地为H、任选被取代的C1
‑
C4烷基(例如，CH3或CH2CH
3)
、任选被取代的C1
‑
C4烷氧基(例如，
‑
OCH2或
‑
CH2CH3)、CH2OCH3或R
PTM1a
和R
PTM2a
接合在一起形成3
‑
10元环；Q6、Q7、Q8、Q9、Q
11
、Q
12
、Q
13
、Q
14
和Q
15
各自独立地为N、O或C，各自任选地被一个或多个独立选择的R
PTM1
(例如，1、2或3个独立选择的R
PTM1
，取决于化合价)取代；Q
16
为CH；X为O、S或CH2；为单键或双键；n是0至10的整数；并且PTM的指示与接头基团或ULM的附接点。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述PTM具有选自以下的化学结构：
其中：R
PTM5
为H、任选被取代的直链或支链烷基(例如，任选被取代的直链或支链C1
‑
C6烷基或异丙基或C1
–
C4烷基
‑
NH(C1
‑
C3烷基)或C1
–
C4烷基
‑
N(C1
‑
C3烷基)2)、任选被取代的
‑
烷基
‑
芳基(例如，任选被取代的C1
‑
C6烷基、任选被取代的C5
‑
C10芳基，或两者)、任选被取代的
–
烷基
‑
杂芳基(例如，任选被取代的C1
‑
C6烷基、任选被取代的C5
‑
C10杂芳基，或两者)、任选被取代的芳基(例如，任选被取代的C5
‑
C10芳基)、任选被取代的杂芳基(例如，任选被取代的C5
‑
C10杂芳基)、任选被取代的环烷基(例如，任选被取代的C3
‑
C10环烷基)、任选被取代的
‑
烷基
‑
环烷基(例如，任选被取代的C1
‑
C6烷基、任选被取代的C3
‑
C10环烷基基，或两者)、任选取代的杂环基(例如，任选被取代的C3
‑
C10杂环基)；
Q6为N、CH、C(NO2)或C(CN)；Q7和Q
14
各自独立地为N或CH；X
PTM1
为H或F；X
PTM2
为H、Cl、F或CN；Q8和Q9的是单键，双键，其中当Q8和Q9通过单键连接时：Q8为CH2、O、CH(R
PTM3
)、N(R
PTM3
)或N(CH3)；并且Q9为CH2、O、CH(R
PTM3
)、N(R
PTM3
)、N(CH
3)
、N(CH2CH2CONHCH3)或N(CH2CH2COCH3)；当Q8和Q9通过双键连接时：Q8为CH、C(R
PTM3
),N(R
PTM3
)、N或任选被取代的C(NH
‑
烷基
‑
杂芳基)(诸如任选被取代的C1
‑
C5烷基、任选被取代的5
‑
7元杂芳基，或两者)；Q9为CH、C(R
PTM3
)、N或N(R
PTM3
)；并且R
PTM3
为：
‑
OH；任选取代的直链或支链烷基、任选被取代的烷氧基(例如，任选被直链或支链C1
‑
C4烷基或
‑
OCH3取代)；任选被取代的(例如，任选被直链或支链C1－C4烷基取代；
‑
(CH2)
u
CO(CH2)
v
CH3、
‑
COCH3或
‑
CH2CH2COCH3，其中每个u和v独立地选自1、2、3、4或5)；任选被取代的(例如，任选被直链或支链C1
‑
C4烷基取代；
‑
O(CH2)
u
CO(CH2)
v
CH3、
‑
O(CH2)
u
CH((CH2)
x
CH3)(CH2)
w
CO(CH2)
v
CH3、
‑
O
‑
CH2COCH3、
‑
O
‑
CH2COCH2CH3、
‑
O
‑
CH(CH
3)
COCH3、
‑
OCH2COCH3或
‑
OCH2(CH3)COCH3，其中每个u、v、w和x独立地选自1、2、3、4或5)；任选被取代的(例如，任选被直链或支链C1
‑
C4烷基取代；
‑
(CH2)
u
CO(CH2)
v
NR
PTM1a
R
PTM2a
、
‑
CONR
PTM1a
R
PTM2a
、
‑
CH2CONR
PTM1a
R
PTM2a
、
‑
CH2CH2CONR
PTM1a
R
PTM2a
、
‑
CONHCH3或
‑
CH2CONHCH3，其中每个u和v独立地选自1、2、3、4或5)；任选被取代的(例如，任选被直链或支链C1
‑
C4烷基取代；
‑
O(CH2)
u
CO(CH2)
v
NR
PTM1a
R
PTM2a
、
‑
O(CH2)
u
CH((CH2)
x
CH3)(CH2)
w
CO(CH2)
v NR
PTM1a
R
PTM2a
、
‑
O
‑
CH(CH3)CONR
PTM1a
R
PTM2a
、
‑
O
‑
CH2CONR
PTM1a
R
PTM2a
或
‑
OCH2C(O)NHOCH3，其中每个u、v、w和x独立地选自1、2、
3、4或5)；任选被取代的(例如，任选被直链或支链C1
‑
C4烷基取代；
‑
(CH2)
u
CHCH(CH2)
w
CO(CH2)
v NR
PTM1a
R
PTM2a
或
‑
CHCHCONR
PTM1a
R
PTM2a
，其中每个u、v和w独立地选自1、2、3、4或5)；任选被取代的(例如，任选被直链或支链C1
‑
C4烷基取代；
‑
NH
‑
(CH2)
u
CO(CH2)
v
NR
PTM1a
R
PTM2a
或
‑
NH
‑
CH2CONR
PTM1a
R
PTM2a
，其中每个u和v独立地选自1、2、3、4或5)；任选被取代的
–
烷基
‑
杂芳基(例如，任选被C1
‑
C4烷基取代；
‑
(CH2)
t2
‑
任选取代的5或6元杂芳基；所述杂芳基选自噁唑
‑4‑
基、1,3,4
‑
三唑
‑2‑
基和咪唑
‑1‑
基；以及它们的组合)；任选被取代的
‑
NH
‑
烷基
‑
杂芳基(例如，任选被C1
‑
C4烷基或其组合取代、
‑
NH
‑
(CH2)
t2
‑
任选取代的5或6元杂芳基、N
‑
CH2‑
吡唑
‑4‑
基)；任选被取代的烷基
‑
环烷基或烷基
‑
杂环烷基(例如，任选被C1
‑
C4烷基取代、
‑
(CH2)
t2
‑
任选取代的3
‑
6元环烷基或杂环烷基)；任选被取代的
–
NH
‑
烷基
‑
环烷基或
–
NH
‑
烷基
‑
杂环烷基(例如，任选被C1
‑
C4烷基取代、
‑
NH
‑
(CH2)
t2
‑
任选取代的3
‑
6元环烷基或杂环烷基)；任选被取代的
–
O
‑
环烷基或
–
O
‑
杂环烷基(例如，任选被取代的3
‑
5元环烷基或杂环烷基；
‑
O
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基))；任选被取代的
–
O
‑
烷基
‑
环烷基或
–
O
‑
烷基
‑
杂环烷基(例如，O
‑
(CH2)
t2
‑
任选取代的3
‑
5元环烷基或杂环烷基；任选被＝O、OH和C1
‑
C4烷基中的至少一者取代)；任选被取代的S
‑
杂环基(例如，包括任选被取代的4
‑
7元杂环基；任选被取代的杂环烷基；任选被至少一个C1
‑
C4烷基(例如甲基)、＝O或其组合取代；或它们的组合)；每个R
PTM1a
和R
PTM2a
独立地为H、任选被取代的C1
‑
C4烷基(例如，CH3或CH2CH
3)
、任选被取代的C1
‑
C4烷氧基(例如，
‑
OCH2或
‑
CH2CH3)、CH2OCH3或R
PTM1a
和R
PTM2a
接合在一起形成3
‑
10元环；每个t1独立地选自1、2、3、4或5；并且每个t2独立地选自0、1、2、3、4或5；Q
11
为CH2、CHR
PMT3
或NR
PMT4
；R
PTM4
为任选被OH取代的直链或支链C1
‑
C8烷基；R
PMT2
为H、OH、CN、任选被取代的直链或支链C1
–
C4烷基、任选被取代的
‑
NH2(例如，
‑
N(C1
–
C3烷基)或
‑
NH(C1
–
C3烷基))、O
‑
任选取代的直链或支链C1
‑
C4烷基、任选被取代的C1
‑
C4炔基、任选被取代的C1
‑
C4炔烃、任选被取代的单环或双环C3
‑
C12杂环基(例如，任选被取代的C3
‑
C12单环或双环杂环烷基，诸如C3
‑
C12单环或双环杂环烷基、氮杂环丁烷
‑1‑
基、氮杂环丁烷
‑1‑
基
‑3‑
醇、吡咯烷
‑1‑
基、哌啶
‑1‑
基、哌嗪
‑1‑
基或吗啉
‑4‑
基、高哌嗪
‑1‑
基、基、其各自任选被OH、直链或支链C1
‑
C5烷基或NH2中的一者或多者取代)或任选被取代的
‑
O
‑
C3‑
12
单环或双
环杂环基(例如，任选被取代的
–
O
‑
C3‑
12
单环或双环杂环烷基，诸如
‑
O
‑
C3‑
12
单环或双环杂环烷基，其任选被至少一个OH、直链或支链C1
‑
C5烷基或NH2取代)或任选被取代的C3
‑
C12元环(例如，任选被取代的C3
‑
C12非芳基元环，其任选被OH、直链或支链C1
‑
C5烷基或NH2中的一者或多者取代)，其中当R
PTM2
为环结构时，其任选地经由R
PTM2
环的C或N共价连接至Q
16
；并且所述PTM的指示与接头基团(L)或ULM的附接点。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中满足以下中的至少一项：(a)PTMIIa1、PTMIIa2、PTMIIb1、PTMIIb2、PTMIIc1、PTMIIc2、PTMIId1、PTMIId2、PTMIIIa1、PTMIIIa2、PTMIIIb1、PTMIIIb2、PTMIIIb3、PTMIIIc1、PTMIIIc2、PTMIIId1、PTMIIId2的R
PTM1
、或PTMII和PTMIII的相关联位置选自：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；(b)PTMIIa1、PTMIIa2、PTMIIb1、PTMIIb2、PTMIIc1、PTMIIc2、PTMIId1、PTMIId2、PTMIIIa1、PTMIIIa2、PTMIIIb1、PTMIIIb2、PTMIIIb3、PTMIIIc1、PTMIIIc2、PTMIIId1、PTMIIId2的R
PTM2
、或PTMII和PTMIII的相关联位置选自：H、OH、NH2、
‑
N(CH3)2、乙基、
其中表示能够为立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；(c)PTMIIa1、PTMIIa2、PTMIIb1、PTMIIb2、PTMIIc1、PTMIIc2、PTMIId1、PTMIId2、PTMIIIa1、PTMIIIa2、PTMIIIb1、PTMIIIb2、PTMIIIb3、PTMIIIc1、PTMIIIc2、PTMIIId1、PTMIIId2的R
PTM3
、或PTMII和PTMIII的相关联位置选自：
其中表示能够为立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且X
PTM3
选自CH2、O和S；或(d)PTMIIa1、PTMIIa2、PTMIIb1、PTMIIb2、PTMIIc1、PTMIIc2、PTMIId1、PTMIId2、PTMIIIa1、PTMIIIa2、PTMIIIb1、PTMIIIb2、PTMIIIb3、PTMIIIc1、PTMIIIc2、PTMIIId1、PTMIIId2的R
PTM5
、或PTMII和PTMIII的相关联位置选自：H、甲基、CFH2、CF2H、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、戊基、己基、基、环丙基、丁基、戊基、己基、基、环丙基、丁基、戊基、己基、或(e)它们的组合。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述PTM由选自以下的化学结构表示：
其中表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中VLM是由以下表示的化学结构：其中：X1、X2各自独立地选自键O、NR
Y3
、CR
Y3
R
Y4
、C＝O、C＝S、SO和SO2；R
Y3
、R
Y4
各自独立地选自H、任选地被1个或多个卤素取代的直链或支链C1‑6烷基、、任选地被0
‑
3个R
P
基团取代的C1‑6烷氧基；R
P
是0、1、2或3个独立地选自H、卤基、
‑
OH、C1‑3烷基、C＝O的基团；W3选自任选被取代的T、任选被取代的
–
T
‑
N(R
1a
R
1b
)X3、任选被取代的
–
T
‑
N(R
1a
R
1b
)、任选被取代的
–
T
‑
芳基、任选被取代的
–
T
‑
杂芳基、任选被取代的T
‑
二杂芳基、任选被取代的
–
T
‑
杂环基、任选被取代的
–
T
‑
二杂环基、任选被取代的
‑
NR1‑
T
‑
芳基、任选被取代的
‑
NR1‑
T
‑
杂芳基或任选被取代的
‑
NR1‑
T
‑
杂环基；X3是C＝O、R1、R
1a
、R
1b
；R1、R
1a
、R
1b
各自独立地选自H、任选被1个或多个卤基或
‑
OH基团取代的直链或支链C1‑
C6烷基、R
Y3
C＝O、R
Y3
C＝S、R
Y3
SO、R
Y3
SO2、N(R
Y3
R
Y4
)C＝O、N(R
Y3
R
Y4
)C＝S、N(R
Y3
R
Y4
)SO和N(R
Y3
R
Y4
)SO2；T选自任选被取代的烷基、
‑
(CH2)
n
‑
基团、为直链或支链的
–
(CH2)
n
‑
O
‑
C1‑6烷基或任选被取代的
–
(CH2)
n
‑
O
‑
杂环基，其中每个亚甲基基团任选地被一个或两个选自卤素、甲基、任选
被取代的烷氧基、任选地被1个或多个卤素取代的直链或支链C1‑
C6烷基、C(O)NR1R
1a
或NR1R
1a
的取代基取代，或者R1和R
1a
连接形成任选被取代的杂环基、或
‑
OH基团或任选被取代的氨基酸侧链；并且n是0至6,W4是R
14a
、R
14b
各自独立地选自H、卤代烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的烷基胺、任选被取代的杂烷基、任选被取代的烷基
‑
杂环烷基、任选被取代的烷氧基
‑
杂环烷基、COR
26
、CONR
27a
R
27b
、NHCOR
26
或NHCH3COR
26
；并且R
14a
和R
14b
中的另一个为H；或R
14a
、R
14b
连同它们所附接的碳原子一起形成任选被取代的3至5元环烷基、杂环烷基、螺环烷基或螺杂环基，其中所述螺杂环基不是环氧化物或氮杂环丙烷；W5选自任选被取代的苯基或任选被取代的5
‑
10元杂芳基(例如，W5任选地被一个或多个[诸如1、2、3、4或5个]卤基、CN、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的烷氧基、羟基或任选被取代的卤代烷氧基取代)；并且R
15
选自H、卤素、CN、OH、NO2、NR
14a
R
14b
、OR
14a
、CONR
14a
R
14b
、NR
14a
COR
14b
、SO2NR
14a
R
14b
、NR
14a
SO2R
14b
、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基或任选被取代的环杂烷基；并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM
’
)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中VLM是由以下表示的化学结构：其中：W3选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或R9和R
10
独立地是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基，或者R9、R
10
以及它们所附接的碳原子形成任选被取代的
环烷基；R
11
选自任选被取代的杂环基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、的芳基、R
12
选自H或任选被取代的烷基；R
13
选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；R
14a
、R
14b
各自独立地选自H、卤代烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、氨基甲基、烷基氨基甲基、烷氧基甲基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的烷基胺、任选被取代的杂烷基、任选被取代的烷基
‑
杂环烷基、任选被取代的烷氧基
‑
杂环烷基、CONR
27a
R
27b
、CH2NHCOR
26
或(CH2)N(CH3)COR
26
；并且R
14a
和R
14b
中的另一个为H；或R
14a
、R
14b
连同它们所附接的碳原子一起形成任选被取代的3至6元环烷基、杂环烷基、螺环烷基或螺杂环基，其中所述螺杂环基不是环氧化物或氮杂环丙烷；W5选自任选被取代的苯基或任选被取代的5
‑
10元杂芳基(例如，W5任选地被一个或多个[诸如1、2、3、4或5个]卤基、CN、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的烷氧基、羟基或任选被取代的卤代烷氧基取代)，R
15
选自：H；卤素；CN；OH；NO2；N R
14a
R
14b
；OR
14a
；CONR
14a
R
14b
；NR
14a
COR
14b
；SO2NR
14a
R
14b
；NR
14a SO2R
14b
；任选被取代的烷基；任选被取代的卤代烷基；任选被取代的卤代烷氧基；任选被取代的芳基；任选被取代的杂芳基；任选被取代的环烷基；或任选被取代的环杂烷基；每个R
16
独立地选自CN、卤基、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、羟基或任选被取代的卤代烷氧基；o是0、1、2、3或4；R
18
独立地选自H、卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；并且p是0、1、2、3或4，其中虚线指示至少一个PTM或将至少一个PTM偶联到ULM上的化学接头部分的附接位点。8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述VLM具有选自以下的化学结构：
其中：R1是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基；R
14a
是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；R
15
选自H、卤素、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基；任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的环烷基或任选被取代的环杂烷基；X是C、CH2或C＝OR3为不存在或任选被取代的5或6元杂芳基；并且其中虚线指示将PTM偶联至ULM的化学接头部分的附接位点。9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述CLM包含根据以下化学结构的基团：其中：ULM
‑
g的R1’
是任选被取代的C1‑
C6烷基、任选被取代的
‑
(CH2)
n
OH、任选被取代的
‑
(CH2)
n
SH、任选被取代的(CH2)
n
‑
O
‑
(C1‑
C6)烷基、任选被取代的(CH2)
n
‑
WCOCW
‑
(C0‑
C6)烷基，其含有环氧化物部分WCOCW，其中每个W独立地是H或C1‑
C3烷基、任选被取代的
‑
(CH2)
n
COOH、任选被取代的
‑
(CH2)
n
C(O)
‑
(C1‑
C6烷基)、任选被取代的
‑
(CH2)
n
NHC(O)
‑
R
″
、任选被取代的
‑
(CH2)
n
C(O)
‑
N(R
″
)2、任选被取代的
‑
(CH2)
n
OC(O)
‑
N(R”)
c2
、
‑
(CH2O)
n
H、任选被取代的
‑
(CH2)
n
OC(O)
‑
(C1‑
C6烷基)、任选被取代的
‑
(CH2)
n
C(O)
‑
O
‑
(C1‑
C6烷基)、任选被取代的
‑
(CH2O)
n
COOH、任选被取代的
‑
(OCH2)
n
O
‑
(C1‑
C6烷基)、任选被取代的
‑
(CH2O)
n
C(O)
‑
(C1‑
C6烷基)、任选被取代的
‑
(OCH2)
n
NHC(O)
‑
R
″
、任选被取代的
‑
(CH2O)
n
C(O)
‑
N(R
″
)2、
‑
(CH2CH2O)
n
H、任选被取代的
‑
(CH2CH2O)
n
COOH、任选被取代的
‑
(OCH2CH2)
n
O
‑
(C1‑
C6烷基)、任选被取代的
‑
(CH2CH2O)
n
C(O)
‑
(C1‑
C6烷基)、任选被取代的
‑
(OCH2CH2)
n
NHC(O)
‑
R
″
、任选被取代的
‑
(CH2CH2O)
n
C(O)
‑
N(R
″
)2、任选被取代的
‑
SO2R
S
、任选被取代的S(O)R
S
、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选F或Cl)；ULM
‑
g的每个R”独立地是H或可任选被一个或两个羟基或至多三个卤素基团(优选氟)取代的C1‑
C6烷基；ULM
‑
g的R
S
是C1‑
C6烷基、任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基或
‑
(CH2)
m
N(R
″
)2基团；ULM
‑
g的X和X
’
各自独立地是C＝O、C＝S、
‑
S(O)、S(O)2，(优选地X和X
’
均为C＝O)；ULM
‑
g的R2’
为任选被取代的
–
(CH2)
n
‑
(C＝O)
u
(NR”)
v
(SO2)
w
烷基、任选被取代的
–
(CH2)<...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔，
申请(专利权)人：阿尔维纳斯运营股份有限公司，
类型：发明
国别省市：