可流动纤维蛋白原凝血酶糊剂制造技术

本发明专利技术提供了组合物和用于制备受损组织中/上的纤维蛋白粘合密封剂的方法，这些组合物包含：(i)纤维蛋白原、凝血酶的共混物，其中该共混物呈多个粒子的形式，和(ii)疏水性分散剂，其中该组合物在10℃至37℃范围内的至少一个温度下呈糊剂的形式。个温度下呈糊剂的形式。个温度下呈糊剂的形式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可流动纤维蛋白原凝血酶糊剂


[0001]本专利技术尤其涉及止血组合物，该止血组合物包含纤维蛋白原、凝血酶和疏水性分散剂的共混物。

技术介绍

[0002]特别是在外科手术中，控制出血对于使失血最小化、减少术后并发症、和缩短手术室中外科手术的持续时间是至关重要和关键的。
[0003]干燥密封剂粉末在与流体混合时可形成糊剂或浆液，该糊剂或浆液可用作可流动、可挤出且可注射止血剂并由血浆衍生的组分制成，这些血浆衍生的组分例如(a)纤维蛋白原混合物，该纤维蛋白原混合物主要由纤维蛋白原任选地连同催化量的因子XIII组成；和(b)高效能凝血酶。这种方法的主要缺点是全部在需要时和在使用时，将粉末与液体混合，将其捏合成糊剂并且将其回填到选择的递送装置中所需的时间。这些操作都是耗时的，并且潜在地可能损害所递送产品的无菌性。
[0004]标题为“Purified thrombin preparations”的美国专利4965203公开了使用稳定量的多元醇和特定pH的缓冲液使之在室温下稳定的改良凝血酶制剂。
[0005]标题为“Fibrin
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based glue granulate and corresponding production method”的欧洲专利1140235涉及含有凝血酶、因子XIII、纤维蛋白原和钙盐的呈粒度为大于50μm至1000μm的颗粒的形式的可流动纤维蛋白胶颗粒。
[0006]标题为“Formulations for wound therapy”的美国专利9717821涉及包含由纤维蛋白原和/或凝血酶的混合物构成的干燥粉末纤维蛋白密封剂的制剂用于治疗伤口或损伤，具体地用作局部止血组合物或用于外科手术。
[0007]标题为“Hemostatic compositions and devices”的美国专利7109163涉及已灭菌的和未灭菌的止血组合物，这些止血组合物含有生物相容性液体，该生物相容性液体具有适用于止血并且基本上不溶于该液体的生物相容性聚合物的粒子、各自基于该液体的重量计至多约20重量％的甘油和约1重量％的苯扎氯铵，所有这些成分均基本上均质地分散在整个液体中以形成基本上均质的组合物。
[0008]Retzinger等人已示出，纤维蛋白原自发地从含有该蛋白质的水性介质吸附到分散在那些相同介质中的液体疏水相的液滴(Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.1998,1948
‑
1957)。

技术实现思路

[0009]本专利技术尤其涉及止血组合物(也称为“组合物”)，该止血组合物包含纤维蛋白原、凝血酶和疏水性分散剂的共混物。
[0010]本专利技术的目的是提供一种用于制备具有治疗或药用价值的可铺展的糊状止血剂的组合物，该组合物可容易地施用于有需要的部位，包括在身体的难以触及的区域中。
[0011]纤维蛋白原与凝血酶会在水性介质中相互作用。因此，对于包括纤维蛋白原和凝
血酶两者的稳定液体/可流动组合物，在施用于出血部位上例如以进行密封和止血之前，应当使用非水性介质(分散剂)。
[0012]找到具有适当稠度的合适制剂并非易事，因为不能在不损害糊性、粘合性和/或止血功能的情况下使用常用的分散剂诸如水或亲水性分散剂。
[0013]本专利技术人已经发现，疏水性液体可提供纤维蛋白原和凝血酶粒子的流动性，同时在施用在出血组织中/上时维持其功能。
[0014]此外，由于止血作用对时间要求严格以便满足医疗需求，因此本专利技术所公开的组合物可在不重构的情况下立即使用，从而避免麻烦并节省医师的时间以及最大程度降低污染的风险。
[0015]因此，已经证实，本专利技术所公开的组合物是易于使用、稳定且有效的局部止血剂。
[0016]止血组合物可以糊剂形式用作止血剂，用于各种外科和伤口愈合局部施用，诸如防粘连屏障、止血剂、组织密封剂等。
[0017]根据本公开的一个方面，提供了一种组合物，该组合物包含：(i)纤维蛋白原和凝血酶的共混物，其中该共混物呈多个粒子的形式，和(ii)疏水性分散剂，其中该组合物在10℃至37℃范围内的至少一个温度下呈糊剂的形式。
[0018]在一些实施方案中，所述共混物与疏水性分散剂的相应重量比的范围是从0.5:1至低于0.9:1。
[0019]在本公开的任何方面的一些实施方案中，组合物或糊剂还包含胶原。在一些实施方案中，胶原以按相应重量计低于20％的浓度存在。在一些实施方案中，胶原以按重量计至少约10％的浓度存在。
[0020]在一些实施方案中，糊剂的特征在于如在25℃的温度和10rad/sec的频率下测量的在约0.1Pa至约15Pa范围内的屈服点。
[0021]在本公开的任何方面的一些实施方案中，疏水性分散剂选自植物油、矿物油以及它们的组合。
[0022]在本公开的任何方面的一些实施方案中，疏水性分散剂选自包括以下中的一者或多者的油：大豆油、橄榄油、胆固醇油酸酯、玉米油、甘油三油酸酯、红花油、角鲨烯、角鲨烷和十二烷以及它们的任何混合物。
[0023]在本公开的任何方面的一些实施方案中，疏水性分散剂包括矿物油。
[0024]在本公开的任何方面的一些实施方案中，按共混物的重量计，纤维蛋白原以60％至95％或70％至90％的浓度存在。
[0025]在本公开的任何方面的一些实施方案中，按共混物的重量计，纤维蛋白原以60％至85％的浓度存在，并且按共混物的重量计，凝血酶以5％至10％的浓度存在。
[0026]在本公开的任何方面的一些实施方案中，纤维蛋白原和凝血酶分别以从5:1至20:1的范围内，例如，5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1或20:1(包括其间的任何范围)的相应重量比存在于共混物中。
[0027]在本公开的任何方面的一些实施方案中，共混物包含按重量计小于6％的水。
[0028]在本公开的任何方面的一些实施方案中，组合物包含按总重量计小于5％的水、小于4.5％的水、小于4％的水、小于3.5％的水或小于3％的水。在本公开的任何方面的一些实施方案中，组合物包含浓度为按总重量计至多5％的水、至多4.5％的水、至多4％的水、至多
3.5％的水或至多3％的水。
[0029]在本公开的任何方面的一些实施方案中，共混物还包含选自以下的一种或多种赋形剂：氨基酸、白蛋白、糖类以及它们的任何衍生物或混合物。术语“衍生物”是指含有母体的基本元素的化合物。
[0030]在本公开的任何方面的一些实施方案中，赋形剂包括钙盐和/或赖氨酸。
[0031]在本公开的任何方面的一些实施方案中，该多个粒子的特征在于最高至270μm的中值粒度。
[0032]在粒度的上下文中，术语“中值”是指将群体分成两半，使得50％的群体大于或小于该粒度的粒度。
[0033]在本公开的任何方面的一些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，包含：(i)纤维蛋白原和凝血酶的共混物，其中所述共混物呈多个粒子的形式，和(ii)疏水性分散剂，其中所述组合物在10℃至37℃范围内的至少一个温度下呈糊剂的形式。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述糊剂的特征在于8Pa
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s至80Pa
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s的静态粘度。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述糊剂还包含胶原。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述胶原以按重量计低于20％的浓度存在。5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述胶原以按重量计至少约10％的浓度存在。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述糊剂的特征在于如在25℃的温度和10rad/sec的频率下测量的在约0.1Pa至约15Pa范围内的屈服点。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述共混物与所述疏水性分散剂的比率的范围分别是从0.5:1至小于0.9:1(重量/重量)。8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述疏水性分散剂选自植物油、矿物油以及它们的组合。9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述疏水性分散剂包括选自以下的油：大豆油、橄榄油、胆固醇油酸酯、玉米油、甘油三油酸酯、红花油、角鲨烯、角鲨烷、十二烷以及它们的任何混合物。10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述疏水性分散剂包括矿物油。11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中按所述共混物的重量计，所述纤维蛋白原以60％至95％或70％至90％的浓度范围存在。12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中按所述共混物的重量计，所述纤维蛋白原以60％至85％的浓度范围存在，并且按所述共混物的重量计，所述凝血酶以5％至10％的浓度范围存在。13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述共混物包含按重量计小于6％的水。14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，所述组合物包含按总重量计小于3.5％的水。15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述共混物还包含选自以下的一种或多种赋形剂：氨基酸、白蛋白、糖类或它们的任何衍生物或混合物。16.根据权利要求1至15所述的组合物，还包含钙盐和/或赖氨酸。17.根据权利要求1至1...

【专利技术属性】
技术研发人员：田原，H，
申请(专利权)人：广州倍绣生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：