一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用。所述化合物的结构如下式所示。本发明专利技术还涉及含有下式结构化合物的制备方法。实验表明，本发明专利技术提供的化合物对HEK293转染细胞中URAT1转运尿酸具有十分良好的抑制作用，显示该类化合物在治疗高尿酸血症或痛风方面具有良好的应用前景。面具有良好的应用前景。面具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用


[0001]本专利技术属于医药领域，设计一种喹啉巯乙酸磺酰胺类化合物的合成及其应用。本专利技术还涉及这些化合物及组合物在抗痛风中的用途。

技术介绍

[0002]痛风是体内嘌呤代谢紊乱或者尿酸排泄减少所引起的血尿酸水平升高，导致尿酸盐在关节、软骨和肾脏等沉积的一种代谢性疾病。其临床表现为反复发作的急、慢性关节炎和软组织损伤。另一方面，随着国民生活水平的提高、饮食结构的改变、肥胖者的增加，痛风已不再是我国罕见的疾病，其发病率呈逐年上升趋势。有数据显示，1980年，痛风病例在中国还相当罕见，但到2020年我国约有高尿酸血症患者1.2亿，约占人口总数的9.0%，痛风患者在1200万以上。同时，在西方国家的1990~2015年间，英国成年人患病率由1.0%上升至3.9%，美国成年男子痛风发病率由1.8%攀升至4.5%，近年各地高尿酸血症发病率均有增加。此外，高尿酸血症或痛风也与高血压、高血脂、动脉粥样硬化等疾病的发生密切相关。
[0003]痛风的发病机理包括了前后两个阶段：1、体内嘌呤代谢的终产物尿酸，在生理环境下以尿酸盐的形式存在，当其在血液中的浓度超过溶解阈值（408
µ
mol/L或6.8mg/dL）时，可析出沉淀形成尿酸单钠盐（monosodiumurate, MSU）晶体，沉积于关节及其周围组织；2、由MSU结晶对关节和组织的刺激引发免疫应答导致自发炎症。可以说，痛风是一种由代谢性疾病引起的炎症和免疫类病症。痛风人群临床症状主要有：血清尿酸浓度升高（即高尿酸血症）；关节红肿；急、慢性关节炎的反复发作；MSU长期聚集沉积关节及关节周围形成痛风石（tophi），严重时造成患者关节畸形甚至残疾；肾功能损坏，涉及肾小球、肾小管病变和间质性背炎，甚至肾衰竭和尿酸性肾结石等。
[0004]痛风的药物治疗方法主要包括：一种是减少体内尿酸的生成，使用黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOIS），黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制黄嘌呤氧化酶防止黄嘌呤和次黄嘌呤氧化生成尿酸盐及过氧化氢，是最古老的抗痛风药物，现在许多国家的痛风治疗指南中依然将其作为一线降尿酸药物，主要药物有别嘌呤醇、非布司他和托匹司他。另一种是促进体内尿酸排泄的药物，该类药物可以有选择性地抑制在肾近端小管细胞处表达的有机阴离子转运体（Organic anion transporters, OATs），比如URAT1和GLUT9，从而促进尿酸的排泄。该类药物是现在痛风治疗药物的主流研发方向，例如在研药物Verinurad（临床阶段）和已上市的药物丙磺舒、苯溴马隆、来司诺雷（lesinurad，2015年美国上市）等。其中Lesinurad（RDEA594）是一种新近上市的用于治疗痛风的增加尿酸排泄口服药，可抑制肾脏近端小管尿酸转运子URAT1，在I期和II期临床研究结果表明，Lesinurad与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用，可有效调节尿酸水平，且具有较高安全性，其分子结构如下：
Lesinurad单独使用虽然降尿酸效果显著，但安全窗口狭窄、易致肾损伤，因此将该类化学结构进行进一步修饰，对发现高效、毒性低、疗效好且具有自主知识产权的新型抗痛风药物具有重大意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的技术方案如下：本专利技术的目的在于以尿酸转运体URAT1为靶标，致力于抑制尿酸重吸收的URAT1抑制剂的设计、合成以及降血尿酸活性的研究。在现有的研究基础上，进行结构修饰和改进，考察不同基团对药物构效关系的影响。对所得化合物进行体外hURAT1抑制活性并与对照品进行对比。以期发现潜在的、具有自主知识产权的、生物活性更优的新型URAT1抑制剂。
[0006]本专利技术提供了一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物及其制备方法，本专利技术还提供了上述化合物作为抗痛风药物的活性筛选结果及应用。
[0007]一、本方明第一方面提供了一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物，其特征在于，具有如下通式所示的结构：
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式IR1和R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C1
‑
C6的直链烷基、取代或未取代的C3
‑
C7的环烷基、取代或未取代的C3
‑
C7的杂环烷基、取代或未取代的C4
‑
C12的杂环芳基，其中杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种，取代基选自卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂环芳基中的一种或多种。
[0008]R3和R4各自独立地选自氢原子、C1
‑
C6的烷基或环烷基；或者，R3和R4构成C3
‑
C6的环。
[0009]本专利技术的专利技术人发现，通过使用上述式I所示结构的化合物，已经能够实现比现有的痛风药物相当的甚至更好的效果。为了进一步地提高疗效，还可以选用以下一种或多种优选具体实施方式。
[0010]关于R1：优选地，R1选自氢、卤素、氰基、硝基、C1
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C3的直链烷基、C1
‑
C4的支链烷基、C3
‑
C6
的环烷基、C3
‑
C4的取代的环烷基、苯基、取代的苯基、噻吩、C5
‑
C6的杂环芳基；其中取代基选自卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基和环丁基；所述杂环烷基中的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；优选地，R1选自氢、卤素、氰基、硝基、C1
‑
C3的直链烷基、C1
‑
C4的支链烷基、C3
‑
C6的环烷基。
[0011]优选地，R1为甲基、氟、溴、三氟甲基等。
[0012]关于R2：优选地，R2选自氢、卤素、氰基、硝基、C1
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C3的直链烷基、C1
‑
C4的支链烷基、C3
‑
C6的环烷基、C3
‑
C4的取代的环烷基、苯基、取代的苯基、噻吩、C5
‑
C6的杂环芳基；其中取代基选自卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基和环丁基；所述杂环烷基中的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；优选地，R2选自C1
‑
C3的直链烷基、C1
‑
C4的支链烷基、C3
‑
C6的环烷基、C3
‑
C4的取代的环烷基、苯基、取代的苯基、噻吩、C5
‑
C6的杂环芳基；其中取代基选自卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基和环丁基；所述杂环烷基中的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；优选地，R2 为甲基、乙基、噻吩、环丙基等。
[0013]关于R3基团和R4基团：优选地，R3和R4各自独立地选自氢原子、C1
‑
C3的烷基或环烷基；或者，R3和R4构成C2
‑
C4的环。
[0014]根据一种具体实施方式，R3和R4各自独立地选自氢原子、甲基、乙基。
[0015]根据一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物，其特征在于，具有如下通式所示的结构：式IR1和R2各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C1
‑
C6的直链烷基、取代或未取代的C3
‑
C7的环烷基、取代或未取代的C3
‑
C7的杂环烷基、取代或未取代的C4
‑
C12的杂环芳基，其中杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种，取代基选自卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂环芳基中的一种或多种；R3和R4各自独立地选自氢原子、C1
‑
C6的烷基或环烷基；或者，R3和R4构成C3
‑
C6的环。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，在式I所示结构中：R1和R2选自氢、卤素、氰基、硝基、C1
‑
C3的直链烷基、C1
‑
C4的支链烷基、C3
‑
C6的环烷基、C3
‑
C4的取代的环烷基、苯基、取代的苯基、噻吩、C5
‑
C6的杂环芳基；其中取代基选自卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基和环丁基；所述杂环烷基中的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；R3和R4各自独立地选自氢原子、C1
‑
C3的烷基或环烷基；或者，R3和R4构成C2
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C4的环。3.根据权利要求1所述的化合物，其中：R1选自氢、卤素、氰基、硝基、C1
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C3的直链烷基、C1
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C4的支链烷基、C3
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C6的环烷基；R2选自C1
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C3的直链烷基、C1
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C4的支链烷基、C3
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈洁，陆军，谢福佳，黄绿，
申请(专利权)人：江苏正大清江制药有限公司，
类型：发明
国别省市：