吡咯烷酰胺衍生物及其制备和使用方法技术

提供了吡咯烷酰胺衍生物、其光学异构体和其盐以及其制备和使用方法，所述吡咯烷酰胺衍生物、其光学异构体和其盐能够预防、改善和/或治疗包括炎症性肠病的炎症状况。治疗包括炎症性肠病的炎症状况。治疗包括炎症性肠病的炎症状况。

【技术实现步骤摘要】
吡咯烷酰胺衍生物及其制备和使用方法
[0001]本申请是申请日为2016年07月08日、申请号为201680020220.8、专利技术名称为“吡咯烷酰胺衍生物及其制备和使用方法”的中国申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及吡咯烷酰胺(pyrrolidine carboxamido)衍生物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，以及制备和使用其的方法。

技术介绍

[0003]已经提出了包括但不限于免疫抑制药物(例如，英夫利昔单抗)、氨基水杨酸(例如，柳氮磺吡啶)和类固醇的各种化合物/组合物/方法作为减少细胞因子和/或趋化因子的方法以预防和/或治疗包括但不限于炎症适应症 (inflammatory indication)、癌症和眼科适应症(Expert opinion on emergingdrugs(2015)20(3)：349
‑
352；Cell.(2010)3月19日；140(6)：883
‑
899； Progress in Retinal and Eye Research 37(2013)68e89，其通过引用包含于此) 的各种疾病。然而，至少因为它们是昂贵的和/或包含副作用和/或显示低的治疗效果(P&T 41(2016)，6月6日；Gut 56(2007)：725
‑
732；World J Gastroenterol (2005)；11(16)：2462
‑
2466，其通过引用包含于此)，所以它们不是令人满意的。因此，仍然需要新的化合物、组合物和/或方法。

技术实现思路

[0004]本专利技术基于以下发现：某些吡咯烷酰胺衍生物能够抑制炎症细胞因子(例如IL
‑
6)和/或趋化因子的表达和活性，并且能够在靶组织/细胞中保持足够高的浓度，同时较少暴露于血液。本专利技术还基于以下发现：某些吡咯烷酰胺衍生物能够通过稳定IκB来抑制NF
‑
κB的活性。本专利技术还基于以下发现：某些吡咯烷酰胺衍生物能够破坏由作用于包括toll样受体2/4和IL
‑
1β的信号通路的下游的骨髓分化原发性应答基因88(MyD88)和/或受体相互作用蛋白1 (RIP1)介导的炎症信号转导复合物的形成。
[0005]在一个方面，本专利技术提供由下面的式1表示的化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐。
[0006][式1][0007][0008]其中：n为0、1或2；A为
‑
a1‑
，所述
‑
a1‑
是从丙氨酸(Ala，A)、精氨酸 (Arg，R)、天冬酰胺(Asn，N)、天冬氨酸(Asp，D)、半胱氨酸(Cys，C)、谷氨酸(Glu，E)、谷氨酰胺(Gln，Q)、甘氨
酸(Gly，G)、组氨酸(His， H)、异亮氨酸(Ile，I)、亮氨酸(Leu，L)、赖氨酸(Lys，K)、甲硫氨酸(Met，M)、苯丙氨酸(Phe，F)、脯氨酸(Pro，P)、丝氨酸(Ser，S)、苏氨酸(Thr， T)、色氨酸(Trp，W)、酪氨酸(Tyr，Y)和缬氨酸(Val，V)构成的组中独立地选择的氨基酸，所述氨基酸的两个末端通过酰胺键结合到羰基或胺基； R1为直链或支链C1‑
36
烷基、包括至少一个双键的直链或支链C2‑
36
烯基、或者包括至少一个三键的直链或支链C2‑
36
炔基。
[0009]在另一方面，本专利技术提供用于制备所述化合物、所述光学异构体和所述盐的方法。
[0010]在又一方面，本专利技术提供了用于预防、改善和治疗各种疾病(例如，炎症适应症、癌症和眼科适应症)的组合物。组合物均包括作为活性组分的至少一种该化合物、至少一种该光学异构体或至少一种该盐。
[0011]在又一方面，本专利技术提供了用于预防、改善或治疗各种疾病(例如，炎症适应症、癌症和眼科适应症)的方法。所述方法均包括向需要的受试者施用包含作为活性组的至少一种该化合物、至少一种该光学异构体或至少一种该盐的组合物。
[0012]根据本专利技术的某些实施例的化合物可以抑制由MyD88(myddosome复合物)和/或RIP1介导的炎症信号通路中的IκB的分解，从而防止NF
‑
κB被转运到细胞的细胞核中，导致抑制细胞因子和趋化因子(例如，G
‑
CSF、IL
‑
2、 SCF、VEGF、CX3CL1、IGFBP5、IGFBP6、IL
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1α、IL
‑
1β、IL
‑
6、IL
‑
9、MCP
‑
1、 MIP
‑
3α、IL12p40/70、MIG、TNF
‑
α和VCAM
‑
1)的表达，并防止否则会由其表达引起的炎症反应。
[0013]通过考虑具体实施方式和附图，本专利技术的其它方面和优点对于本领域技术人员将变得明显。
附图说明
[0014]图1A是示出了根据本专利技术的实施例的化合物抑制IL
‑
6的表达的电泳结果。
[0015]图1B是示出了根据本专利技术的实施例的化合物抑制IL
‑
6的表达的图。
[0016]图2示出了根据本专利技术的实施例的化合物在细胞系RAW264.7中抑制细胞因子和趋化因子的表达。
[0017]图3示出了根据本专利技术的实施例的化合物在细胞系RAW264.7中抑制宿主中的IL6的表达。
[0018]图4示出了根据本专利技术的实施例的化合物抑制NF
‑
κB的活性。
[0019]图5示出了根据本专利技术的实施例的化合物抑制NF
‑
κB。
[0020]图6示出了根据本专利技术的实施例的化合物抑制NF
‑
κB的活性，同时不影响TGF
‑
β和BMP的信号传导。
[0021]图7是示出了根据本专利技术的实施例的化合物抑制由IRAK
‑
1、MyD88和/ 或RIP1介导的炎症信号通路蛋白复合物的形成，并且示出了根据本专利技术的实施例的化合物改变IκB的浓度的免疫沉淀结果。
[0022]图8是示出了根据本专利技术的实施例的化合物可以破坏由IRAK
‑
1、MyD88 和/或RIP1介导的炎症信号通路蛋白复合物的形成。
[0023]图9示出了根据本专利技术实施例的化合物的预处理浓度的变化改变了 RAW 264.7巨噬细胞和BMDM细胞中IκB的浓度。
[0024]图10是在口服施用本专利技术的实施例的化合物的的情况下，示出了根据本专利技术的实
施例的化合物的剂量在具有DSS诱导的慢性结肠炎的动物模型中的疾病活性指数分数的图。
[0025]图11A示出了表示根据本专利技术的实施例的化合物抑制具有DSS诱导的急性结肠炎的动物模型中的急性结肠炎的能力的疾病活性指数得分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由下面的式1表示的化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，[式1]其中：n为0、1或2；A为
‑
a1‑
，；以及a1是所述a1的两个末端通过酰胺键结合到所述化合物的羰基或胺基；以及R1是直链或支链C1‑
36
烷基。2.根据权利要求1所述的化合物为下面的化合物，3.一种用于制备由式1表示的权利要求1的化合物的方法，所述方法包括如下面的反应式1所表示的步骤：使化合物2与化合物3反应以制备化合物4；在碱的存在下使化合物4水解以制备化合物5；使化合物5与化合物6反应以制备化合物7；在碱的存在下使化合物7水解以制备化合物8；使化合物8与化合物9反应以制备化合物10；以及在碱的存在下使化合物10水解以制备根据权利要求1所述的化合物；[反应式1]
其中，A、R1和n与权利要求1中定义的相同，R2为直链或支链C1‑5烷基。4.一种用于预防、改善或治疗炎症性肠病的组合物，所述组合物包括作为活性组分的根据权利要求1所述的化合物、光学异构体或盐。5.根据权利要求4所述的组合物，所述组合物抑制由MyD88介导的炎症信号转导复合物的形成、抑制由Pellino
‑
1介导的炎症信号转导复合物的形成、抑制由RIP1介导的炎症信号转导复合物的形成、抑制从由G
‑
CSF、IL
‑
2、SCF、VEGF、CX3CL1、IGFBP5、IGFBP6、IL
‑
1α、IL
‑
1β、IL
‑
6、IL
‑
9、MCP
‑
1、MIP
‑
3α、IL12p40/70、MIG、TNF
‑
α和VCAM
‑
1构成的组中选择的至少一种蛋白质的表达、或者抑制NF
‑
κB的激活。6.根据权利要求4所述的组合物，其中，炎症性肠病包括溃疡性结肠炎、白塞病和克罗恩病...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔吉惇，李相达，阿里，
申请(专利权)人：韩国化学研究院，
类型：发明
国别省市：