用rodatristat治疗肺动脉高压的剂量和方法技术

用于治疗肺动脉高压(PAH)的日剂量含有两个分立的剂型，每个剂型含每日一次至多600mg rodatristat ethyl或至多1200mg rodatristat ethyl。提供通过施用所述剂型来治疗有需要的人类患者的PAH的方法。还提供一种通过每日施用一定量的第一化合物rodatristat ethyl和一定量的选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦和其两者或更多的组合的第二化合物来治疗PAH的方法。与单独使用两者之一相比，该组合使PAH的症状或副作用累加或协同减少，药物间相互作用风险较低，如血流中的C

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用rodatristat治疗肺动脉高压的剂量和方法
[0001]本专利技术的
技术介绍

1.

[0002]本专利技术涉及用药用活性物质治疗肺动脉高压的日剂量。本专利技术还涉及用药用活性物质治疗肺动脉高压的方法。
2.
技术介绍

[0003]肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension，PAH)是一种无法治愈的严重疾病，其特征是肺动脉床的重构，导致静息肺动脉平均压升高，随后出现右心室肥大，最终导致右心衰竭和死亡(Am Heart J.2011年8月；162(2):201
‑
13,doi:10.1016/j.ahj.2011.05.012.Epub 2011年7月13日)。目前PAH的标准护理疗法靶向三种不同的通路，即，内皮素
‑
1(endothelin
‑
1)通路、一氧化氮通路和前列环素(prostacyclin)通路(Humbert M.Ghofrani H
‑
A.Thorax 2016:71；73
‑
83.doi:10.1136/thoraxjnl
‑
2015
‑
207170)。
[0004]PAH患者缺乏前列环素和前列环素合酶(prostacyclin synthase)。赛乐西帕(Selexipag)是第一个获批用于治疗PAH的口服活性、高选择性、长效非前列腺素类前列环素受体激动剂(Scott,2016)。赛乐西帕被水解为其活性代谢产物ACT/>‑
333679，其效力大约是赛乐西帕的37倍(Kaufmann,2015,Bruderer et al,2017)。体外实验表明：赛乐西帕和ACT
‑
333679通过细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)酶CYP2C8和CYP3A4进行氧化代谢。一项用吉非罗齐(gemfibrozil，CYP2C8的一种强效不可逆抑制剂)和赛乐西帕进行的药物间相互作用研究确定：基于ACT
‑
333679AUC0‑
∞
增加11倍，须避免同时服用赛乐西帕和CYP2C8的强效抑制剂。所报道的在同时服用赛乐西帕和吉非罗齐后不良事件(AE)的发生率和/或强度显著高于单独服用赛乐西帕，这与暴露于活性代谢产物ACT
‑
333679(赛乐西帕对人体产生效力的主要促成因素)时所观察到的增加一致(Bruderer et al.,2017)。
[0005]Rodatristat ethyl(RVT
‑
1201)是活性色氨酸羟化酶(tryptophan hydroxylase，TPH1)抑制剂rodatristat(KAR5417)的前药，正在开发用于PAH。口服给药后，rodatristat ethyl被快速吸收，水解成KAR5417。因此，希望有一种将rodatristat ethyl或KAR5417与获FDA批准的PAH药物活性物结合的剂量系统(dosage system)和方法，以相较于单独的rodatristat ethyl/KAR5417和获FDA批准的活性物质在治疗PAH症状或副作用上提供更强的效力。还希望有一种在接受高达600mg每日两次(BID)rodatristat ethyl剂量的人类患者中在第7天提供高度稳态暴露的剂量系统和方法。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供一种用于治疗肺动脉高压的日剂量。该日剂量包含两个分立的剂型，其中，每个剂型包含至多600mg rodatristat ethyl的量。
[0007]本专利技术还提供一种治疗肺动脉高压的方法。该方法包括每日两次给有需要的人类
患者施用单次剂量至多600mg的rodatristat ethyl的量的步骤。
[0008]本专利技术还提供另一种治疗肺动脉高压的方法，其包括每日一次给有需要的人类患者施用至多1200mg的rodatristat ethyl的量的步骤。
[0009]本专利技术还提供另一种治疗肺动脉高压的方法。该方法包括如下步骤：每日向有需要的人类患者施用(A)至多1200mg的第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，其选自安贝生坦(ambrisentan)、西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)、波生坦(bosentan)、曲前列环素(treprostinil)、赛乐西帕及它们中的两种或更多种。与单独的第一化合物和第二化合物相比，第一化合物与第二化合物的组合使肺动脉高压的症状累加减少(轻)或协同减少(轻)，并且，药物间相互作用的风险低。
[0010]本专利技术还提供另一种治疗肺动脉高压的方法，其包括如下步骤：向有需要的人类患者施用(A)第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，其选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦(macitentan)及它们中的两种或更多种。与单独的第一化合物和第二化合物相比，第一化合物与第二化合物的组合使肺动脉高压的症状协同减少(减轻)或累加减少(减轻)，并且，其中，施用的rodatristat ethyl的量使血液中的C
max,unbound
小于0.028μM。
[0011]本专利技术还提供另一种治疗肺动脉高压的方法，其包括如下步骤：向有需要的人类患者施用(A)第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，其选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦及它们中的两种或更多种，其中，与单独的第一化合物和第二化合物或其二者叠加相比，第一化合物与第二化合物的组合使肺动脉高压的副作用协同减少(减轻)，并且，其中，KAR5417的量使血液中的C
max,unbound
小于0.028μM。
[0012]本专利技术还提供另一种治疗肺动脉高压的方法，其包括如下步骤：向有需要的人类患者施用(A)第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，其选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦及它们中的两种或更多种，其中，与单独的第一化合物和第二化合物或其二者叠加相比，第一化合物与第二化合物的组合使肺动脉高压的副作用协同减少(减轻)，并且，其中，rodatristat ethyl和KAR5417的总量使血液中的组合C
max,unbound
小于0.028μM。
[0013]使肺动脉高压的副作用协同减少(减轻)，并且，其中，第一化合物及其活性代谢产物rodatristat均不显著影响第二化合物在血流中的代谢。
[0014]本专利技术还提供另一种治疗肺动脉高压的方法，其包括如下步骤：每日向有需要的人类患者施用(A)第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，其选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦及它们中的两种或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗肺动脉高压的日剂量，包含两个分立的剂型，其中，每个剂型包含至多600mg rodatristat ethyl的量。2.根据权利要求1所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型3。3.根据权利要求1所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型1。4.根据权利要求1所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是无定形rodatristat ethyl。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的日剂量，其中，所述剂型为口服剂型。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的日剂量，其中，每个所述剂型还包含药学上可接受的赋形剂的量。7.一种用于治疗肺动脉高压的日剂量，包含至多1200mg rodatristat ethyl的量。8.根据权利要求7所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型3。9.根据权利要求7所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型1。10.根据权利要求7所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是无定形rodatristat ethyl。11.根据权利要求7
‑
10中任一项所述的日剂量，其中，所述量还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。12.一种治疗肺动脉高压的方法，其中，其包括每日两次给有需要的人类患者施用单次剂量至多600mg的rodatristat ethyl的量。13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述rodatristat ethyl被施用，并且所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型3。14.根据权利要求12所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型1。15.根据权利要求12
‑
14中任一项所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是无定形rodatristat ethyl。16.根据权利要求12
‑
15中任一项所述的方法，其中，所述量被口服给药。17.一种治疗肺动脉高压的方法，包括每日给有需要的人类患者施用至多1200mg的量的rodatristat ethyl。18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述rodatristat ethyl被施用，并且所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型3。19.根据权利要求17所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型1。20.根据权利要求17所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是无定形rodatristat ethyl。21.根据权利要求17
‑
20中任一项所述的方法，其中，所述量被口服给药。22.一种治疗肺动脉高压的方法，包括每日向有需要的患者施用(A)至多1200mg的量的
第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦及它们中的两种或更多种，其中，与单独的所述第一化合物和所述第二化合物相比，所述第一化合物与所述第二化合物的组合使肺动脉高压的症状累加或协同减少，并且，药物间相互作用的风险低。23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型3。24.根据权利要求22所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型1。25.根据权利要求22所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是无定形rodatristat ethyl。26.根据权利要求22
‑
25中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是赛乐西帕。27.根据权利要求22
‑
25中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是曲前列环素。28.根据权利要求22
‑
25中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是波生坦。29.根据权利要求22
‑
25中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是他达拉非。30.根据权利要求22
‑
25中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是西地那非。31.根据权利要求22
‑
25中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是安贝生坦。32.根据权利要求22
‑
25中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是马西替坦。33.一种治疗肺动脉高压的方法，包括向有需要的人类患者施用(A)第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦及它们中的两种或更多种，其中，与单独的所述第一化合物和所述第二化合物相比，所述第一化合物与所述第二化合物的组合使肺动脉高压的症状协同或累加减少，并且，施用的rodatristat ethyl的量使血液中rodatristat ethyl及其活性代谢产物rodatristat的C
max,unbound
小于0.028μM。34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型3。35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型1。36.根据权利要求35所述的方法，其中，所述rodatristat ethyl是无定形rodatristat ethyl。37.根据权利要求33
‑
36中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是赛乐西帕。38.根据权利要求33
‑
36中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是曲前列环素。39.根据权利要求33
‑
36中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是波生坦。40.根据权利要求33
‑
36中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是他达拉非。41.根据权利要求33
‑
36中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是西地那非。42.根据权利要求33
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36中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是安贝生坦。43.根据权利要求33
‑
36中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是马西替坦。44.一种治疗肺动脉高压的方法，包括向有需要的人类患者施用(A)第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦及它们中的两种或更多种，其中，与单独的所述第一化合物和所
述第二化合物或其二者叠加相比，所述第一化合物与所述第二化合物的组合使肺动脉高压的副作用协同减少，并且，施用的rodatristat ethyl的量使血液中rodatristat ethyl及其活性代谢产物rod...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬，
申请(专利权)人：阿尔塔万特科学公司，
类型：发明
国别省市：