一种含氰基取代的大环类化合物的晶型及其制备方法技术

一种含氰基取代的大环类化合物的晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备治疗ROS1基因异常表达的实体瘤的药物中的应用。因异常表达的实体瘤的药物中的应用。因异常表达的实体瘤的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种含氰基取代的大环类化合物的晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种含氰基取代的大环类化合物的晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备治疗ROS1基因异常表达的实体瘤的药物中的应用。

技术介绍

[0002]蛋白激酶在人体内发挥了重要作用，广泛参与了人体内多种细胞的增殖、分化、代谢、凋亡等过程。蛋白激酶的致癌形式在多种不同的人类肿瘤类型中大量表达，并且对一些特定的激酶抑制剂产生高度响应。c
‑
ros原癌基因1受体酪氨酸激酶(c
‑
rosoncogene1receptortyrosinekinase，ROS1)属于胰岛素受体超家族，通过调节RAS/MAPK、PI3K/AKT、STAT3等主要信号通路,广泛参与细胞生长、增殖和转化，可能参与器官的发育成熟过程。ROS1激酶的异常表达，比如基因点突变、过表达和基因融合，均可造成其激酶活性失调，并与许多人类癌症类型相关。
[0003]ROS1融合激酶丢失细胞外区域，保留跨膜和细胞内酪氨酸激酶区域。它不需要配体的结合即可组成性活化，通过磷酸化底物蛋白诱发肿瘤发生及驱动肿瘤细胞的存活和增殖。2007年首次在NSCLC病人中发现了CD74
‑
ROS1基因融合，迄今为止已有14种以上的伴侣基因被确定。ROS1基因融合是继EGFR突变、ALK融合之后又一明确的NSCLC驱动基因，东亚人群阳性发生率约2
‑
3％，欧美约1
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2％。2016年3月，仅仅基于50例患者的数据(PROFILE 1001)，FDA批准克唑替尼(Crizotinib)用于治疗ROS1基因融合NSCLC。克唑替尼疗效显著(客观响应率72％)，但约一年后会发展至耐药，其中脑转移(高达47％)和ROS1激酶的耐药突变(约50
‑
60％，溶剂前沿突变G2032R约占40％)，被证明是克唑替尼主要的耐药机制。对于脑转移的病人，能入脑的药物Entrectinib(RXDX
‑
101)和劳拉替尼(Lorlatinib)虽可能会带来进一步的PFS获益，但不可避免仍会出现获得性耐药突变。在经历一二线治疗失败后，将面临无药可用。对于获得性G2032R溶剂前沿耐药突变的病人，目前没有上市靶向药物可用。在临床在研ROS1抑制剂中，临床实验证实对G2032R溶剂前沿耐药突变病人有效的只有TP Therapeutics公司开发的Repotrectinib(TPX
‑
0005)。但是和其它所有临床ROS1抑制剂一样，Repotrectinib(TPX
‑
0005)也是多激酶抑制剂，它有显著的脱靶副作用。特别的是，Entrectinib(RXDX
‑
101)和Repotrectinib(TPX
‑
0005)都是强的泛NTRK抑制剂，临床上都广泛存在味觉障碍、头晕、感觉异常、体重增加等副作用，这些副作用可能与其对Trk激酶的强抑制带来的脱靶相关。对于只有ROS1基因融合的病人来说，除了需要承担靶点相关副作用外，还需要额外承担由于脱靶带来的副作用，这将会影响到治疗效果和病人体验。
[0004]因此，对于ROS1基因融合的NSCLC的临床治疗，迫切需要一类具有低脱靶副作用的选择性ROS1抑制剂、能突破血脑屏障、并对当前市场上药物耐药突变有效的化合物。
[0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术提供了式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.541
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0.200
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，18.018
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，24.120
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0.20
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[0007][0008]在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.541
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[0009]在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.541
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，10.758
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[0010]在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.541
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[0011]在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.661
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°本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.541
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，18.018
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，24.120
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；2.根据权利要求1所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.541
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。3.根据权利要求2所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.541
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，10.758
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。4.根据权利要求3所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.541
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，10.758
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，13.019
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，20.839
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，25.421
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。5.根据权利要求4所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.661
°
，7.858
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，9.541
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，10.758
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【专利技术属性】
技术研发人员：王建非，杨广文，孙继奎，奥志华，张杨，黎健，陈曙辉，
申请(专利权)人：广州嘉越医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：