SSTR5拮抗剂制造技术

本公开内容至少部分针对用于治疗涉及肠脑轴的病况或病症的SSTR5拮抗剂。在一些实施方案中，SSTR5拮抗剂是肠限制性化合物。在一些实施方案中，病况或病症是代谢病症，诸如糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，或营养病症，诸如短肠综合征。诸如短肠综合征。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SSTR5拮抗剂
相关申请
[0001]本申请要求于2019年12月3日提交的美国临时专利申请号62/943,099的权益，其在此通过引用其全文并入本文。

技术实现思路

[0002]在某些实施方案中，本文公开了可用于治疗涉及肠脑轴的病况(condition)或病症(disorder)的生长抑素受体5(SSTR5)拮抗剂。在一些实施方案中，SSTR5拮抗剂是肠限制性的或选择性调节位于肠道中的SSTR5。在一些实施方案中，所述病况选自：中枢神经系统(CNS)病症，包括心境障碍、焦虑、抑郁、情感障碍、精神分裂症、萎靡(malaise)、认知障碍、成瘾、自闭症、癫痫、神经退行性病症、阿尔茨海默病和帕金森病、路易体痴呆、阵发性丛集性头痛、偏头痛、疼痛；代谢病况，包括糖尿病及其并发症，例如慢性肾病/糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病和心血管疾病、代谢综合征、肥胖症、血脂异常和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；饮食和营养病症，包括食欲过盛、恶病质、神经性厌食症、短肠综合征、肠衰竭、肠功能不全和其他饮食病症；炎性病症和自身免疫性疾病，例如炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣和乳糜泻(celiac disease)；坏死性小肠结肠炎；由诸如放射或化学疗法的毒性伤害引起的胃肠损伤；胃肠屏障功能障碍的疾病/病症，包括环境肠道功能障碍、自发性细菌性腹膜炎；功能性胃肠病症，如肠易激综合征、功能性消化不良、功能性腹胀/膨隆、功能性腹泻、功能性便秘和阿片类药物引起的便秘；胃轻瘫；恶心和呕吐；与微生物组生态失调相关的病症，以及其他涉及肠脑轴的病况。
[0003]在某些实施方案中，本文公开了式(I)化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：X为
–
O
–
、
–
NR3–
或
–
C(R4)2–
；Y为
–
C(＝O)
–
或
–
S(＝O)2–
；环A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；环B为芳基或杂芳基；K为
–
(CH2)
j
–
G；G为
–
S(＝O)2OH、
–
S(＝O)OH或
–
S(＝O)2NH2；j为0
‑
4；每个R1和R2独立地为氢、C1‑6烷基或C1‑6氟烷基；或一个R1和一个R2一起形成环；R3为氢、C1‑6烷基、C1‑6氟烷基或C3‑6环烷基；
每个R4独立地为氢、C1‑6烷基、C1‑6氟烷基或C3‑6环烷基；每个R
A
独立地为卤素、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、3至8元杂环烷基，其中每个烷基、环烷基和杂环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6羟烷基、
–
O
–
(C1‑
C6氟烷基)、C3‑
C6环烷基和3至6元杂环烷基；每个R
B
独立地为卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C3‑
C6环烯基、3至8元杂环烷基、3至8元杂环烯基、芳基、杂芳基、
–
CN、
–
OR9、
–
OCH2R9、
–
CO2R9、
–
CH2CO2R9、
–
OC(＝O)R9、
–
C(＝O)N(R9)2、
–
N(R9)2、
–
NR9C(＝O)R9、
–
NR9C(＝O)OR
10
、
–
OC(＝O)NR9、
–
NR9C(＝O)N(R9)2、
–
C(R9)＝N
–
OR9、
–
SR9、
–
S(＝O)R
10
、
–
S(＝O)2R
10
、
–
S(＝O)2N(R9)2、
–
P(＝O)(OR9)2、
–
P(＝O)(OR9)R
10
或
–
P(＝O)(R
10
)2，其中每个烷基、芳基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、
–
CO2–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6羟烷基、
–
O
–
(C1‑
C6氟烷基)、C3‑
C6环烷基和3至6元杂环烷基；并且其中每个环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、＝O、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6羟烷基、
–
O
–
(C1‑
C6氟烷基)、C3‑
C6环烷基和3至6元杂环烷基；每个R9独立地选自氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C3‑
C6环烷基、3至8元杂环烷基、苯基和单环杂芳基，其中每个烷基、氟烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、
–
NH2、
–
NH(C1‑
C6烷基)、
–
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6羟烷基、
–
O
–
(C1‑
C6氟烷基)、C3‑
C6环烷基、3至6元杂环烷基和或同一N原子上的两个R9与它们所连接的N原子一起形成含N杂环，该含N杂环未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、
–
NH2、
–
NH(C1‑
C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：X为
–
O
–
、
–
NR3–
或
–
C(R4)2–
；Y为
–
C(＝O)
–
或
–
S(＝O)2–
；环A为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；环B为芳基或杂芳基；K为
–
(CH2)
j
–
G；G为
–
S(＝O)2OH、
–
S(＝O)OH或
–
S(＝O)2NH2；j为0
‑
4；每个R1和R2独立地为氢、C1‑6烷基或C1‑6氟烷基；或一个R1和一个R2一起形成环；R3为氢、C1‑6烷基、C1‑6氟烷基或C3‑6环烷基；每个R4独立地为氢、C1‑6烷基、C1‑6氟烷基或C3‑6环烷基；每个R
A
独立地为卤素、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、3至8元杂环烷基，其中每个烷基、环烷基和杂环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6羟烷基、
–
O
–
(C1‑
C6氟烷基)、C3‑
C6环烷基和3至6元杂环烷基；每个R
B
独立地为卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C3‑
C6环烯基、3至8元杂环烷基、3至8元杂环烯基、芳基、杂芳基、
–
CN、
–
OR9、
–
OCH2R9、
–
CO2R9、
–
CH2CO2R9、
–
OC(＝O)R9、
–
C(＝O)N(R9)2、
–
N(R9)2、
–
NR9C(＝O)R9、
–
NR9C(＝O)OR
10
、
–
OC(＝O)NR9、
–
NR9C(＝O)N(R9)2、
–
C(R9)＝N
–
OR9、
–
SR9、
–
S(＝O)R
10
、
–
S(＝O)2R
10
、
–
S(＝O)2N(R9)2、
–
P(＝O)(OR9)2、
–
P(＝O)(OR9)R
10
或
–
P(＝O)(R
10
)2，其中每个烷基、芳基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、
–
CO2–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6羟烷基、
–
O
–
(C1‑
C6氟烷基)、C3‑
C6环烷基和3至6元杂环烷基；并且其中每个环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、＝O、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6羟烷基、
–
O
–
(C1‑
C6氟烷基)、C3‑
C6环烷基和3至6元杂环烷基；每个R9独立地选自氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C3‑
C6环烷基、3至8元杂环烷基、苯基和单环杂芳基，其中每个烷基、氟烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、
–
NH2、
–
NH(C1‑
C6烷基)、
–
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6羟烷基、
–
O
–
(C1‑
C6氟烷基)、C3‑
C6环烷基、3至6元杂环烷
基和或同一N原子上的两个R9与它们所连接的N原子一起形成含N杂环，所述含N杂环未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、
–
NH2、
–
NH(C1‑
C6烷基)、
–
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6羟烷基、
–
O
–
(C1‑
C6氟烷基)、C3‑
C6环烷基和3至6元杂环烷基；每个R
10
独立地选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C3‑
C6环烷基、3至8元杂环烷基、苯基和单环杂芳基，其中每个烷基、氟烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、
–
NH2、
–
NH(C1‑
C6烷基)、
–
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6羟烷基、
–
O
–
(C1‑
C6氟烷基)、C3‑
C6环烷基、3至6元杂环烷基和m为1或2；n为1或2；p为0
‑
4；且q为0
‑
4。2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：环B为苯基或6元杂芳基；每个R1和R2独立地为氢或C1‑6烷基；m为2；且n为2。3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中所述化合物具有式(Ia
‑
1)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：X为
–
O
–
，且Y为
–
C(＝O)
–
；或X为
–
NR3–
，且Y为
–
C(＝O)
–
；或X为
–
C(R4)2–
；且Y为
–
C(＝O)
–
；或X为
–
O
–
，且Y为
–
S(＝O)2–
；或X为
–
NR3–
，且Y为
–
S(＝O)2–
；或X为
–
C(R4)2–
；且Y为
–
S(＝O)2–
。
5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：X为
–
O
–
，且Y为
–
C(＝O)
–
；或X为
–
NR3–
，且Y为
–
C(＝O)
–
；或X为
–
C(R4)2–
；且Y为
–
C(＝O)
–
；或X为
–
NR3–
，且Y为
–
S(＝O)2–
。6.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中所述化合物具有式(Ib)、式(Ic)、式(Id)或式(Ie)的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：每个R
B
独立地为卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C3‑
C6环烯基、3至8元杂环烷基、3至8元杂环烯基、芳基、杂芳基、
–
CN、
–
OR9、
–
OCH2R9、
–
CO2R9、
–
CH2CO2R9、
–
OC(＝O)R9、
–
C(＝O)N(R9)2、
–
N(R9)2、
–
NR9C(＝O)R9、
–
NR9C(＝O)OR
10
、
–
OC(＝O)NR9、
–
NR9C(＝O)N(R9)2、
–
C(R9)＝N
–
OR9、
–
SR9、
–
S(＝O)R
10
、
–
S(＝O)2R
10
、
–
S(＝O)2N(R9)2、
–
P(＝O)(OR9)2、
–
P(＝O)(OR9)R
10
或
–
P(＝O)(R
10
)2，其中每个烷基、芳基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、
–
CO2–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6羟烷基、
–
O
–
(C1‑
C6氟烷基)、C3‑
C6环烷基和3至6元杂环烷基；并且其中每个环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、＝O、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6羟烷基、
–
O
–
(C1‑
C6氟烷基)、C3‑
C6环烷基和3至6元杂环烷基；且p为1
‑
4。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：每个R
B
独立地为卤素、C1‑
C6烷基、苯基、C3‑
C6环烷基、3至6元杂环烷基、3至6元杂环烯基、5元杂芳基、6元杂芳基、
–
CN、
–
OR9、
–
CH2CO2R9、
–
CO2R9、
–
C(＝O)N(R9)2、
–
N(R9)2、
–
S(＝O)2R
10
、
–
S(＝O)2N(R9)2或
–
P(＝O)(R
10
)2，其中每个烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6羟烷
基、
–
O
–
(C1‑
C6氟烷基)、C3‑
C6环烷基和3至6元杂环烷基；并且其中每个环烷基、杂环烷基和杂环烯基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、＝O、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基、C1‑
C6羟烷基、
–
O
–
(C1‑
C6氟烷基)、C3‑
C6环烷基和3至6元杂环烷基。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：每个R
B
独立地为卤素、C1‑
C6烷基、苯基、C3‑
C6环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、
–
CN、
–
OR9、
–
CH2CO2R9、
–
CO2R9、
–
C(＝O)N(R9)2或
–
S(＝O)2R
10
，其中每个烷基、环烷基、苯基和杂芳基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：
–
F、
–
Cl、
–
Br、
–
CN、
–
OH、
–
CH2OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基和C1‑
C6氟烷基。10.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中所述化合物具有式(If)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：11.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中所述化合物具有式(Ig)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：12.根据权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：R
B
为苯基、噁二唑基、吡啶基、
–
CN、
–
CH2CO2R9、
–
CO2R9或
–
S(＝O)2R
10
，其中苯基、噁二唑基或吡啶基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：
–
F、
–
Cl、
–
Br、
–
CN、
–
OH、
–
CH2OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟烷基。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：环A为苯基、单环杂芳基、单环环烷基、螺环环烷基、桥联环烷基、单环杂环烷基、螺环杂环烷基或桥联杂环烷基；每个R
A
独立地为卤素、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基，其中每个烷基和环烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基和C1‑
C6氟烷基；且
烷基和C1‑
C6氟烷基；且q为0
‑
2。24.根据权利要求23所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：每个R
A
独立地为卤素、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)或C1‑
C6烷基。25.根据权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：每个R
A
独立地为C1‑
C6烷基。26.根据权利要求17
‑
22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：q为0。27.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：X为
–
NR3–
，且Y为
–
C(＝O)
–
；或X为
–
C(R4)2–
；且Y为
–
C(＝O)
–
；或X为
–
O
–
，且Y为
–
S(＝O)2–
；或X为
–
NR3–
，且Y为
–
S(＝O)2–
；或X为
–
C(R4)2–
；且Y为
–
S(＝O)2–
。28.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中所述化合物具有式(Ih
‑
1)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：29.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中所述化合物具有式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)或式(Il)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的结构：
30.根据权利要求1
‑
29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：K为
–
(CH2)
j
–
G；且j为0或1。31.根据权利要求1
‑
30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：G为
–
S(＝O)2(OH)或
–
S(＝O)OH。32.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：G为
–
S(＝O)2(OH)；且j为0或1。33.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊雅苏，
申请(专利权)人：卡尔优普公司，
类型：发明
国别省市：