一种Filgotinib中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种Filgotinib中间体的制备方法。本发明专利技术的制备方法包括如下步骤：(a)在溶剂A中，将4

【技术实现步骤摘要】
一种Filgotinib中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种Filgotinib中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]Filgotinib为JAK1抑制剂，其化学名为N
‑
[5
‑
[4
‑
[(1,1
‑
二氧代
‑4‑
硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶
‑2‑
基]环丙烷甲酰胺，其化学结构式为：
[0003][0004]Filgotinib是一种新型的每日一次口服型JAK激酶抑制剂，优先抑制JAK1。经欧盟委员会和日本厚生劳动省批准，(filgotinib maleate 200mg和100mg片剂装)于2020年11月在欧盟和日本上市，用于治疗类风湿性关节炎(RA)。另外，口服JAK1抑制剂Jyseleca(filgotinib，200mg)的新适应症申请已被欧洲药品管理局(EMA)受理并已启动审查，该药拟用于治疗：对常规疗法或生物疗法反应不足、失去反应或不耐受的中度至重度溃疡性结肠炎(UC)成人患者。
[0005]化合物N是合成Filgotinib中的一个关键中间体，原研厂商在WO2010010190和WO2010149769中公开的制备化合物N的方法如下所示：采用4
‑
溴甲基苯硼酸频哪醇酯作为原料与硫代吗啉
‑
1,1
‑
二氧化物反应。
[0006][0007]其中，4
‑
溴甲基苯硼酸频哪醇酯(N
‑
1)价格较高，其通常的合成方法如下所示：合成方法需要分离得到N
‑
1'，经NBS溴化得到N
‑
1，由于有双溴化副产物的产生，N
‑
1分离纯化难度较大，纯度不高，收率较低，
[0008][0009]根据WO2008148867、WO2017133423、CN110627775等文献的报道，化合物可以按照如下所示路线进行合成：该合成方法使用到了价格昂贵的Pd催化剂，原料成本较高，
[0010][0011]因此，本领域迫切需要开发一种环境友好，成本更低的，质量控制更好的制备Filgotinib中间体化合物N的新工艺。

技术实现思路

[0012]本专利技术所要解决的技术问题就是针对现有技术中化合物N的合成存在成本高、处理繁琐和收率低等问题，而提出了一种Filgotinib中间体的制备方法。本专利技术的制备方法具有环境友好、成本低、操作简单和有利于工业化等优点。
[0013]本专利技术提供了一种Filgotinib中间体的制备方法，其包括如下步骤：
[0014](a)在溶剂A中，将4
‑
甲基苯硼酸、频哪醇和卤化试剂进行如下所示的反应，经过预处理，得到化合物N
‑
1即可；
[0015](b)在溶剂B中，在碱的存在下，将所述的化合物N
‑
1和硫代吗啉
‑
1,1
‑
二氧化物进行反应，得到化合物N即可；
[0016][0017]所述预处理不包括柱层析纯化。
[0018]步骤(a)中，所述的反应条件和方法可为本领域此类反应常规的方法和条件，本专利技术特别优选下列方法和条件：
[0019]所述的溶剂A为酯类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂和C5‑8烷烃类溶剂中的一种或多种。所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯。所述的卤代烃类溶剂优选为二氯甲烷。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的芳烃类溶剂优选为甲苯。所述的C5‑8烷烃类溶剂优选为正庚烷和/或正己烷。所述的溶剂A与4
‑
甲基苯硼酸的体积质量比为5～50mL/g，优选为15～25mL/g，例如，20mL/g或18mL/g。
[0020]所述卤化试剂为液溴、NBS、二溴海因和NCS中的一种或多种。
[0021]所述的卤化试剂与4
‑
甲基苯硼酸的摩尔比值为1.0～3.0，更优选为1.2～2.0，例如，1.49或1.39。
[0022]所述的AIBN与4
‑
甲基苯硼酸的摩尔比值为0.05～0.2，例如，0.11、0.1或0.09。
[0023]所述的频哪醇与4
‑
甲基苯硼酸的摩尔比值为1.0～3.0，更优选为1.0～1.5，例如，1.19。
[0024]所述的反应的反应温度为40～80℃，优选为50～60℃。
[0025]所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行
监测，一般以监测到所述的4
‑
甲基苯硼酸消失为反应终点。
[0026]所述的预处理包括下列步骤：反应完成后，冷却，过滤或水洗反应体系得到化合物N
‑
1。
[0027]所述的预处理，通常只需要简单处理，不需要采用柱层析或重结晶纯化。
[0028]所述的预处理中，当所述的冷却后有固体析出时，所述的预处理优选过滤。
[0029]当所述的预处理采用过滤的操作时，所述的过滤可包括用溶剂淋洗固体，将淋洗液和滤液合并。其中，所述的溶剂优选为醚类溶剂、芳烃类溶剂和C5‑8烷烃类溶剂中的一种或多种；所述的醚类溶剂、芳烃类溶剂和C5‑8烷烃类溶剂的定义如前所述。
[0030]当所述的预处理采用水洗的操作时，所述的水洗优选为先用碱性水溶液洗，再用水洗。所述的碱性水溶液优选为饱和碳酸钠水溶液。
[0031]当所述的溶剂A与所述的溶剂B为同一种溶剂时，所述的预处理优选为水洗；在步骤(b)中不再添加溶剂；
[0032]当所述的溶剂A与所述的溶剂B为不同种溶剂时，在所述的预处理后，还包括浓缩，以除去大部分溶剂。
[0033]步骤(b)中，所述的反应条件和方法可为本领域此类反应常规的方法和条件，本专利技术特别优选下列方法和条件：
[0034]所述的溶剂B为酯类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂、腈类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种。所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯。所述的卤代烃类溶剂优选为二氯甲烷。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的芳烃类溶剂优选为甲苯。所述的腈类溶剂优选为乙腈。所述的酮类溶剂优选为丙酮。所述的溶剂B与所述的4
‑
甲基苯硼酸的体积质量比为5～50mL/g，优选为10～30mL/g，例如，20mL/g或18mL/g。
[0035]所述的碱为有机碱和/或无机碱。所述的有机碱优选为含1～3个氮且含3
‑
20碳的有机化合物，更优选为三乙胺和/或二异丙基乙基胺。所述的无机碱优选为碱金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐中的一种或多种。所述的碱金属优选为钠、钾或铯。所述的碱金属的氢氧化物优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的碱金属的碳酸盐优选为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。所述的碱金本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Filgotinib中间体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：(a)在溶剂A中，将4
‑
甲基苯硼酸、频哪醇和卤化试剂进行如下所示的反应，经过预处理，得到化合物N
‑
1即可；(b)在溶剂B中，在碱的存在下，将所述的化合物N
‑
1和硫代吗啉
‑
1,1
‑
二氧化物进行反应，得到化合物N即可；所述预处理不包括柱层析纯化。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述的溶剂A为酯类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂和C5‑8烷烃类溶剂中的一种或多种；和/或，步骤(a)中，所述的溶剂A与4
‑
甲基苯硼酸的体积质量比为5～50mL/g；和/或，步骤(a)中，所述卤化试剂为液溴、NBS、二溴海因和NCS中的一种或多种；和/或，步骤(a)中，所述的卤化试剂与4
‑
甲基苯硼酸的摩尔比值为1.0～3.0；和/或，步骤(a)中，所述的AIBN与4
‑
甲基苯硼酸的摩尔比值为0.05～0.2；和/或，步骤(a)中，所述的频哪醇与4
‑
甲基苯硼酸的摩尔比值为1.0～3.0；和/或，步骤(a)中，所述的反应的反应温度为40～80℃。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；和/或，步骤(a)中，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷；和/或，步骤(a)中，所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃；和/或，步骤(a)中，所述的芳烃类溶剂为甲苯；和/或，步骤(a)中，所述的C5‑8烷烃类溶剂为正庚烷和/或正己烷；和/或，步骤(a)中，所述的溶剂A与4
‑
甲基苯硼酸的体积质量比为15～25mL/g；和/或，步骤(a)中，所述的卤化试剂与4
‑
甲基苯硼酸的摩尔比值为1.2～2.0；和/或，步骤(a)中，所述的频哪醇与4
‑
甲基苯硼酸的摩尔比值为1.0～1.5；和/或，步骤(a)中，所述的反应的反应温度为50～60℃。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述的预处理包括下列步骤：反应完成后，冷却，过滤或水洗反应体系得到化合物N
‑
1。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述的预处理中，当所述的冷却后有固体析出时，所述的预处理为过滤；和/或，步骤(a)中，当所述的预处理采用过滤的操作时，所述的过滤包括用溶剂淋洗固体，将淋洗液和滤液合并；和/或，步骤(a)中，当所述的预处理采用...

【专利技术属性】
技术研发人员：裴江，郭万成，蒋英豪，房杰，王国平，
申请(专利权)人：扬州奥锐特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：