本发明专利技术涉及KRAS
【技术实现步骤摘要】
杂环类抑制剂的制备及其应用
[0001]本专利技术属于药物合成领域,具体涉及一种新型KRAS
G12D
抑制剂及其制备方法与用途。
技术介绍
[0002]本专利技术通常涉及新的化合物及其制备方法以及作为KRAS
G12D
抑制剂(例如用于治疗癌症)的用途。
[0003]RAS代表一组紧密相关的189个氨基酸(分子量21kDa)的单体球状蛋白,其与质膜相关,并结合GDP或GTPoRAS作为分子开关。当RAS含有结合的GDP时,它处于静止或关闭状态,并且处于“非活动状态”。响应细胞暴露于某些促进生长刺激时,RAS被诱导将其结合的GDP转换成GTP。与GTP结合后,RAS被“打开”,并且能够与其它蛋白(其“下游目标”)相互作用和激活其它蛋白。RAS蛋白本身具有非常低的内在能力,无法将GTP水解回GDP,从而使其自身处于关闭状态。关闭RAS需要称为GTPase激活蛋白(GAPs)的外在蛋白,该蛋白与RAS相互作用并大大加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转换回GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的活化时间延长,从而导致细胞信号延长,使其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂,所以过度活跃的RAS信号可能最终导致癌症。
[0004]在结构上,RAS蛋白包含一个G结构域,该结构域负责RAS的酶促活性
‑
鸟喋吟核背酸结合和水解(GTPase反应)。它还包含一个称为CAAX盒的C末端延伸,可进行翻译后修饰,并负责将蛋白质靶向膜。G结构域的大小约为21
‑
25kDa,它包含一个磷酸盐结合环(P
‑
环)。P
‑
环为核昔酸在蛋白质中结合的口袋,这是具有保守氨基酸残基((甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16))的结构域的刚性部分,对于核昔酸结合和水解至关重要。G域还包含所谓的Switch I(残基30
‑
40)和Switch II(残基60
‑
76)区域,这两个区域都是蛋白质的动态部分,由于它们在能够在静止和负载状态间转换,其通常被称为“弹簧负载'机制。关键相互作用是苏氨酸35和甘氨酸60形成的氢键,具有GTP的Y
‑
磷酸酯,其分别使Switch1和Switch2区域保持其活性构象。GTP水解并释放出磷酸盐后,这两个松弛为非活性的GDP构象。
[0005]RAS亚家族最著名的成员是HRAS,KRAS和NRAS,主要是因为它们与多种类型的癌症有关。RAS的三个主要同工型(HRAS,NRAS或KRAS)基因中的任何一种突变都是人类肿瘤发生中最常见。发现人类肿瘤中约有30%携带RAS基因突变o值得注意的是,KRAS突变在25
‑
30%的肿瘤中检测到。相比之下,在NRAS和HRAS家族成员中发生的致癌突变率要低得多(分别为8%和3%)。在P环的残基G12和G13以及残基Q61处发现了最常见的KRAS突变。G12C和G12D是KRAS基因的频繁突变(甘氨酸12突变为半胱氨酸,甘氨酸12突变为天冬胺酸)。
[0006]作为前沿靶点,KRAS
G12C
和KRAS
G12D
突变蛋白受到了广泛关注。其中,KRAS
G12C
抑制剂有许多正在临床中,如:安进公司的AMG
‑
510(WO2018217651A1)和Mirati制药公司的MRTX
‑
849(WO2019099524A1)。但是,KRAS
G12D
突变蛋白目前也尚无对应的靶向药物。本专利技术满足此需要并提供其他相关优势。
技术实现思路
[0007]一种具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体,其中通式(I)所示的化合物结构如下:
[0008][0009]其中,
[0010]每个R1在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、C1‑6杂烷基、
‑
CN、
‑
OR6、
‑
C1‑6亚烷基
‑
(OR6)1‑3、
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
SR6、
‑
S
‑
C1‑6亚烷基
‑
(卤素)1‑3、
‑
NR6R7、
‑
C1
‑
6亚烷基
‑
NR6R7、
‑
C(=O)R6、
‑
C(=O)OR6、
‑
OC(=O)R6、
‑
C(=O)NR6R7、
‑
NR6C(=O)R7、
‑
S(O)2NR6R7或
‑
C3‑6碳环基;每个R
12
独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、氧代、
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
CN、
‑
C(=O)R6、
‑
C(=O)OR6、
‑
OC(=O)R6、
‑
C(=O)NR6R7、
‑
NR6C(=O)R7或
‑
S(O)2NR6R7的取代基取代或不取代;
[0011]每个L2在每次出现时独立地选自O、NH、CO或S;
[0012]每个环B是C3‑
10
碳环,所述的可以连接在所述环A的相同的碳原子上或不同的原子上;
[0013]每个R2是
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
SR6、
‑
S(=O)R6、
‑
S(=O)2R6、5
‑
10元杂芳基或3
‑
10元杂环基,每个杂环基和杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S=O或S(=O)2的杂原子,每个R3在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R
19
取代或不取代;
[0014]每个R3和R4在每次出现时独立地选自氘、氢、卤素、
‑
C1‑6烷基、、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、氧代、
‑
OR6、
‑
NR6R7、
‑
CN、
‑
C(=O)R6、
‑
C(=O)OR6、
‑
OC(=O)R6、
‑
C(=O)NR6R7、
‑
NR6C本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.如下化合物及其药学上可接受的盐或其立体异构体:2.一种药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物包括(1)如权利要求1所述的化合物;和(2)药学上可接受的载体。3.一种如权利要求1所述的化合物的用途,其特征在于,用于制备药物组合物,所述的药物组合物用于:(i)预防和/或治疗肿瘤;(ii)抑制或逆转肿瘤对抗肿瘤药物的多药耐药性;(iii)抑制P
‑
糖蛋白;(iv)增强...
【专利技术属性】
技术研发人员:梁永宏,
申请(专利权)人:药雅科技上海有限公司,
类型:发明
国别省市:
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