一种马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种马来酰亚胺

【技术实现步骤摘要】
一种马来酰亚胺
‑
酰胺
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机功能材料领域，特别涉及马来酰亚胺
‑
酰胺
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸的合成方法。

技术介绍

[0002]聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)是一种惰性、非致癌性聚合高分子，是修饰生物活性分子和纳米粒子表面的首选聚合物之一。聚乙二醇已被证明可以增强疏水性药物、蛋白质、脂质体的溶解性能，而且能够提高稳定性和延长循环时间。此外，PEG还能通过增强渗透性以及保留效应实现特异性肿瘤靶向治疗，已成为生物技术和生物医学关注的焦点，被广泛应用于大分子表面的连接、药物和脂质体的靶向性、纳米颗粒功能化等诸多领域。
[0003]近年来，科研工作者们将重点放在将两个不同生物活性部分基团连接到单个PEG链上，从而使靶向基团和治疗剂同时与单个PEG两端连接。聚乙二醇两端羟基即可被相同的官能团链接，称为同端基聚乙二醇，即X
‑
PEG
‑
X结构聚乙二醇；也可被不同的官能团链接，称为异端基聚乙二醇，即X
‑
PEG
‑
Y结构聚乙二醇。
[0004]相对于同端聚乙二醇，异端基PEG在有机合成、高分子合成、多肽合成、药物的缓释控释以及靶向释药等方面均具有广泛的应用前景,因此，收到了合成领域和功能材料领域的广泛关注。
[0005]相对于传统的功能高聚乙二醇，低聚功能乙二醇具有分子量低、溶解性好，合成精准可控等优势，具有更广阔的潜在的应用前景。

技术实现思路

[0006]为了解决上述问题，本专利技术提供了一种马来酰亚胺
‑
酰胺
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸(1)的制备方法，聚乙二醇的一段被马来酰亚胺
‑
酰胺官能化，另一端被游离的丙酸取代，可用于合成更多种类的马来酰亚胺
‑
酰胺
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸衍生物结构类型的功能化合物。
[0007][0008]本专利技术提供的马来酰亚胺
‑
酰胺
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸由于具有聚乙二醇、羧酸、酰胺和马来酰亚胺的结构，因此可以在羧酸、酰胺或者马来酰亚胺的位置处方便引入其他官能团或者羧酸与其他功能化结构缩合来合成更多马来酰亚胺
‑
酰胺
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸衍生化合物，其对于进一步构建合成马来酰亚胺
‑
酰胺
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸类化合物具有重要意义。
[0009]本专利技术的另一目的在于报道一种马来酰亚胺
‑
酰胺
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸的合成方法，包括以下四个步骤：亲核取代反应、Staudinger还原反应、酰胺缩合反应和水解反应等
四步反应，反应方程式为：
[0010][0011]其中，n＝1
‑
8整数，例如为1、2、3、4、5、6、7、8等。
[0012]具体而言，上述四个步骤如下：
[0013]第一步、亲核取代反应：将对甲苯磺酸酯
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯2和叠氮化钠在DMF溶剂中反应，得到叠氮基
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯3；
[0014]第二步、Staudinger还原反应：将叠氮基
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯3和三苯基膦，在四氢呋喃和水中加热反应，得到胺基
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯4；
[0015]第三步、缩合反应：将胺基
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯4、3
‑
马来酰亚胺基丙酸、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐和1
‑
羟基苯并三唑，在DMF溶剂中反应，得到马来酰亚胺
‑
酰胺
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯5；
[0016]第四步、水解反应：马来酰亚胺
‑
酰胺
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯在质子性酸存在下反应，得到马来酰亚胺
‑
酰胺
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸1。
[0017]进一步地，在上述技术方案中，第一步亲核取代反应中，所述对甲苯磺酸酯
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯2与叠氮化钠摩尔比为1:1.2
‑
2.0，反应在40
‑
80℃下进行，反应时间为6
‑
12小时。
[0018]进一步地，在上述技术方案中，第一步亲核取代反应中，所述对甲苯磺酸酯
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯2在DMF中浓度为0.2
‑
0.5mol/L。
[0019]第一步反应后处理为，反应结束后，向反应体系中加入碳酸氢钠淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并依次用水洗，食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析得到叠氮基
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯3。
[0020]进一步地，在上述技术方案中，第二步Staudinger还原反应中，所述叠氮基
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯3与三苯基膦摩尔比为1:2.0
‑
5.0，反应在30
‑
80℃下进行，反应时间为6
‑
10小时。
[0021]进一步地，在上述技术方案中，第二步Staudinger还原反应中，所述叠氮基
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯3与水摩尔比为1:8.0
‑
20.0。
[0022]进一步地，在上述技术方案中，第二步Staudinger还原反应中，所述叠氮基
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯3在四氢呋喃中浓度为0.12
‑
0.45mol/L。
[0023]第二步反应后处理为，反应结束后，减压条件下除去溶剂，柱层析后得到胺基
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯4。
[0024]进一步地，在上述技术方案中，第三步缩合反应中，胺基
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯4与3
‑
马来酰亚胺基丙酸摩尔比为1:1.05
‑
1.50，反应在10
‑
35℃下进行，反应时间本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种马来酰亚胺
‑
酰胺
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸的合成方法，其特征在于：包括亲核取代反应、Staudinger还原反应、酰胺缩合反应和水解反应；反应方程式为：其中，n＝1
‑
8整数。2.根据权利要求1所述马来酰亚胺
‑
酰胺
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸的合成方法，其特征在于：第一步、亲核取代反应：将对甲苯磺酸酯
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯2和叠氮化钠在DMF溶剂中反应，得到叠氮基
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯3；第二步、Staudinger还原反应：将叠氮基
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯3和三苯基膦，在四氢呋喃和水中加热反应，得到胺基
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯4；第三步、缩合反应：将胺基
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯4、3
‑
马来酰亚胺基丙酸、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐和1
‑
羟基苯并三唑，在DMF溶剂中反应，得到马来酰亚胺
‑
酰胺
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯5；第四步、水解反应：马来酰亚胺
‑
酰胺
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯在质子性酸存在下反应，得到马来酰亚胺
‑
酰胺
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸1。3.根据权利要求2所述马来酰亚胺
‑
酰胺
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸的合成方法，其特征在于：第一步亲核取代反应，所述对甲苯磺酸酯
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯2与叠氮化钠摩尔比为1:1.2
‑
2.0，反应在40
‑
80℃下进行，反应时间为6
‑
12小时；所述对甲苯磺酸酯
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯2在DMF中浓度为0.2
‑
0.5mol/L。4.根据权利要求2所述马来酰亚胺
‑
酰胺
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸的合成方法，其特征在于：第二步Staudinger还原反应，所述叠氮基
‑
低聚乙二醇
‑
丙酸叔丁酯3与三苯基膦摩尔比为1:2.0
‑
5.0，反应在30
‑
80℃下进行，反应时间为6
‑
10小时。5.根据权利要求2所述马来酰亚胺
‑
酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟圣先，董端，牛永生，梁艳美，黄予昆，王莉，王亚黎，赵欣，潘若男，
申请(专利权)人：安阳工学院，
类型：发明
国别省市：