树枝状聚合物到脑肿瘤的选择性传递制造技术

已经研发一种组合物，其包含共价连接于至少一种用于治疗或缓解脑肿瘤的一种或多种症状的治疗剂、预防剂或诊断剂的羟基封端的聚(酰胺基胺)(PAMAM)树枝状聚合物。该等树枝状聚合物包含一个或多个乙二胺核心聚(酰胺基胺)(PAMAM)羟基封端的4、5、6、7、8、9或10级、最优选6级(G4

【技术实现步骤摘要】
树枝状聚合物到脑肿瘤的选择性传递
[0001]相关申请案的交叉参考
[0002]本申请案要求以引用的方式并入本文中的于2014年8月13日提交的美国临时专利申请案第62/036,675号、于2014年8月13日提交的美国临时专利申请案第62/036,839号和于2015年10月3日提交的美国临时专利申请案第62/059,240号的优先权。


[0003]本专利技术大体上属于传递化学治疗剂、免疫治疗剂和姑息性药物到脑以治疗脑肿瘤和相关症状的领域。

技术介绍

[0004]脑肿瘤为脑或中央脊柱中组织的异常生长，其会破坏适当脑功能。医生基于肿瘤细胞所来源的位置以及肿瘤细胞是癌性(恶性)还是非癌性(良性)来提及肿瘤。侵袭性最小的脑肿瘤类型常常称为良性脑肿瘤。它们来源于脑内或脑周围的细胞，不含癌细胞，生长缓慢，并且通常具有清晰边界，不扩散到其它组织中。恶性脑肿瘤含有癌细胞并且常常无清晰边界。它们被视为是危及生命的，因为其生长迅速并侵入脑组织周围。在脑细胞中开始的肿瘤称为原发性脑肿瘤。原发性脑肿瘤可以扩散到脑其它部分或脊柱，但很少扩散到其它器官。转移性或继发性脑肿瘤在身体另一部分中开始并接着扩散到脑。这些肿瘤比原发性脑肿瘤更常见，并且由其开始的位置来命名。
[0005]存在超过120种脑和中枢神经系统肿瘤。每个人的脑和脊髓肿瘤是不同的。其在不同区域形成，从不同细胞类型发展，并且可能具有不同的治疗选择。无侵袭性的低级肿瘤(I和II级)常常仅仅通过谨慎的监测或手术来治疗。虽然所有肿瘤都通过重复扫描来监测，但II级肿瘤在手术后并随时间推移更紧密地监视，以确保不复发。恶性并且会快速生长的更高级别肿瘤(III和IV级)更难以去除，并需要除手术以外的额外治疗，例如辐射或化学疗法。细微肿瘤细胞可能在手术后残留并最终将生长回来。因此，所有治疗都意图尽可能地延长和提高寿命。
[0006]对于低级别脑肿瘤，手术可能是所需要的唯一治疗，尤其在所有肿瘤可去除的情况下。如果手术后剩余可见的肿瘤，那么可以使用辐射和化学疗法。对于更高级肿瘤，治疗通常以手术开始，接着辐射疗法和化学疗法。高级别肿瘤的额外治疗选择包括X射线和破坏肿瘤细胞或延迟肿瘤生长的其它辐射形式；迅速杀死分裂细胞的化学疗法；集中于特定细胞要素，例如细胞生长所需要的分子或路径上，以使用其作为标靶的靶向疗法；以及局部或区域性传递的治疗，其通过产生在不同方向上跨越其使用区域前进的交替“波样”电场，产生破坏癌细胞所展现的快速细胞分裂的电场。
[0007]成功治疗脑肿瘤可能是具有挑战性的。身体的血脑屏障通常保护脑和脊髓以防有害化学物质通过血流进入那些结构。但是，此屏障也屏蔽了许多类型化学疗法。如果肿瘤靠近脑或脊髓的易损坏部分，那么手术可能困难。即使外科医生可以完全去除原始肿瘤，但可能剩余部分肿瘤，其太小，以致于在手术期间无法看到或去除。辐射疗法可能损伤健康组
织。
[0008]脑肿瘤和其治疗常常引起副作用。除减缓、终止或消除肿瘤的治疗外，护理重要的一部分是减轻个人症状和副作用。此方法称为姑息性或支持性护理，并且其包括在患者的身体、情感和社交需求方面予以支持。止痛药帮助管理来自头痛的疼痛(脑肿瘤的一种常见症状)。皮质类固醇常常用于降低脑中肿胀，其可以减轻由肿胀引起的疼痛，而不需要处方止痛药。抗惊厥药物用于帮助控制惊厥。
[0009]手术常用于去除全部或部分脑肿瘤。有时，无法进行手术，因为肿瘤位于外科医生无法够到的地方，或靠近重要结构；这些肿瘤称为不可进行手术的。
[0010]化学疗法的目标可以是破坏手术后剩余的癌细胞，减缓肿瘤生长，或减少症状。化学疗法方案通常由设定时间段内给予的特定数目周期组成。患者可以一次接受一种药物或同时接受不同药物组合。给予化学疗法的常见方式包括吞咽(经口)的丸剂或胶囊或通过静脉内(IV)。一些药物更擅长穿过血脑屏障，并且这些药物常常因为此能力而用于脑肿瘤。格立得植入剂(Gliadel wafer)是一种给予药物卡莫司汀(carmustine)的方式，其涉及将植入剂放在手术期间去除肿瘤的区域中。对于患有胶质母细胞瘤的人，最新标准护理为每日低剂量替莫唑胺(temozolomide)(特莫多(Temodar))的辐射疗法，接着在辐射疗法后每月剂量的替莫唑胺，历时六个月到一年。已使用三种药物洛莫司汀(lomustine)(CeeNU)、丙卡巴肼(procarbazine)(甲苯肼(Matulane))和长春新碱(vincristine)(维卡萨(Vincasar))的组合与辐射疗法一起。当在辐射疗法前或在辐射疗法后立即给予时此方法帮助延长患有III级少突神经胶质瘤与1p19q共同缺失的患者的寿命。其还展示当在针对可能无法用手术完全移除的低级别肿瘤的辐射疗法后给予时延长患者生命。化学疗法的副作用取决于个体和使用剂量，但其可能包括疲劳、感染风险、恶心和呕吐、脱发、食欲不振和腹泻。这些副作用通常在治疗结束后消失。很少地，某些药物可引起一定听力丧失。其它可能引起肾损伤。患者可以通过IV给予额外流体来保护其肾。癌症药物的完整清单可以在NCI网站上找到。
[0011]抗血管生成集中于终止血管生成，血管生成是制造新血管的过程。因为肿瘤需要血管所传递的营养素来生长和扩散，所以抗血管生成疗法的目标是使肿瘤“饥饿”。贝伐单抗(Bevacizumab)(阿瓦斯汀(Avastin))是一种用于在先前治疗尚未起作用时治疗多形性胶质母细胞瘤的抗血管生成疗法。
[0012]缓解是当在身体中无法检测到肿瘤。缓解可以是暂时性或永久性的。对于大部分原发性脑肿瘤，尽管成像测试展示肿瘤生长受控制或无肿瘤可见征象，但脑肿瘤常常复发。
[0013]在神经胶质瘤中，肿瘤相关的微神经胶质细胞/巨噬细胞(TAM)已展示参与肿瘤生长、肿瘤侵袭、血管生成和免疫系统逃避。TAM在肿瘤微环境中经受再程序化，产生替代性免疫遏制致瘤M2表型(达丰塞卡,巴蒂.临床与发育免疫学2013:264124(da Fonseca AC,Badie B.Clin Dev Immunol 2013:264124))。多种微神经胶质细胞/巨噬细胞调节分子已在临床前研究中展示转变TAM表型并且减弱神经胶质瘤进展并增加存活(安达卢思等人,神经胶质2006；54:526
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35(E1Andaloussi A,et,al.Glia 2006；54:526
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35)；侯赛因等人,癌症研究2007；67:9630
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综合2011；6:e23902(Gabrusiewicz K,et,al.PLoS One 2011；6:e23902)；马科维奇等人,大脑、行为和免疫2011；25:624
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8(Markovic DS,et,al.Brain Behav Immun 2011；25:624<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗个体的增生性疾病的方法，其包含以有效遏制或抑制所述个体的所述增生性疾病的一种或多种症状或使所述增生性疾病成像的量，向所述个体全身性投与包含与至少一种治疗剂、预防剂或诊断剂共价连接或复合的羟基封端的聚(酰胺基胺)(PAMAM)树枝状聚合物的组合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述树枝状聚合物为共价连接于至少一种治疗剂的4
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10级羟基封端的聚(酰胺基胺)(PAMAM)树枝状聚合物。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述PAMAM树枝状聚合物为6级PAMAM树枝状聚合物。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述树枝状聚合物结合于第一治疗剂和选自由治疗剂、预防剂和诊断剂组成的群组的第二药剂。5.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：约翰霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：