一种水相自发荧光叶酸载体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种水相自发荧光叶酸载体的制备方法，属于功能材料和生物材料技术领域。本发明专利技术利用叶酸分子表面的羧基与1

【技术实现步骤摘要】
一种水相自发荧光叶酸载体的制备方法


[0001]本专利技术涉及功能材料和生物材料
，尤其涉及一种水相自发荧光叶酸载体的制备方法。

技术介绍

[0002]癌症疾病是由细胞的突变积累引起，其发生过程漫长，并受遗传突变、环境和生活方式等多种因素影响，已是人类健康的主要威胁。虽然针对癌症的诊断程序和治疗手段都取得了快速的进展，但癌症的总体生存率并没有很大程度的提高。目前，治疗癌症的手段包括手术治疗、放疗和化疗，近年来还兴起光学疗法。而化疗仍是简单有效以及最具普适性的治疗方法。其原理是利用化学物质干扰癌细胞的分裂和增殖动力学过程，阻止癌细胞的生长，或直接杀死癌细胞，从而达到治疗目的。
[0003]因此，多种抗肿瘤药物被广泛用于治疗癌症，然而，它们的毒副作用是临床应用的主要障碍。如食欲不振、严重腹泻、呕吐、脱发等，对患者的生存质量造成了严重的影响，限制了化疗在临床实践中的应用。因此，如何规避化疗药物带来的系统毒性并实现癌症的高效治疗是目前的重点研究方向。为了克服这个弊端，使用新型的前药载体，特异性地靶向肿瘤细胞从而实现癌症的精准诊断与治疗，实现抗肿瘤药物的精准递送，来降低传统抗癌药物的毒副作用是一种很有前景的策略。与传统的治疗方式相比，使用纳米载体传递药物具有很多优势：(1)纳米载体可通过包埋或键合的方式负载药物提升其溶解能力；(2)纳米载体可保证到达病灶部位的药物的生物活性，避免生物不稳定的药物(如核酸、蛋白质)在体内循环时受到pH的破坏或酶的降解；(3)纳米载体可将药物直接递送至靶区，降低药物在非期望靶区的积累，从而降低系统毒性；(4)纳米载体可通过响应肿瘤部位的微环境控制药物定时、定点释放，减少药物在循环过程中的渗漏，从而达到更优的抗肿瘤活性与更低的系统毒性。
[0004]目前，常用的载体分为无机载体和有机载体两大类。无机载体包括金属氧化物(超顺磁氧化铁、氧化镍纳米颗粒)、金属载体(金纳米颗粒)、介孔二氧化硅和碳基纳米载体(单壁碳纳米管、石墨烯氧化物)等。有机载体包括脂质体、聚合物、树枝状大分子、无机纳米颗粒、团聚体、蛋白质和分子靶向纳米粒子等。有机载体相较于无机载体具有很多优点，如生物相容性好、可修饰程度高、对所载药物有广泛的适应性、生物利用度高、低免疫原性以及毒副作用小等优点。
[0005]然而，现有载体存在低生物相容性、药物载荷低以及缺乏主动靶向及示踪的缺点。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种水相自发荧光叶酸载体的制备方法，所制备的水相自发荧光叶酸载体具有良好的生物相容性和更高的药物有效载荷，更有选择性地靶向到肿瘤内部进行荧光示踪成像，实现精准治疗的多功能药物递送载体。
[0007]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0008]本专利技术提供了一种水相自发荧光叶酸载体的制备方法，包括以下步骤：
[0009]将叶酸、Au
22
(SG)
18
纳米粒子溶液、N
‑
羟基琥珀酰亚胺、1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺和缓冲溶液混合，进行脱水缩合反应，得到水相自发荧光叶酸载体。
[0010]优选的，所述叶酸、Au
22
(SG)
18
纳米粒子溶液中Au
22
(SG)
18
纳米粒子、N
‑
羟基琥珀酰亚胺和1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺的摩尔比为(0.1～0.2):(0.8～1):(0.15～0.2):(0.15～0.2)。
[0011]优选的，所述缓冲溶液为PBS缓冲溶液，所述PBS缓冲溶液的pH值为5.5～6.5，浓度为90～110mmol/L。
[0012]优选的，所述PBS缓冲溶液与Au
22
(SG)
18
纳米粒子溶液的体积比为4:1。
[0013]优选的，所述脱水缩合反应的温度为室温，时间为24～36h。
[0014]本专利技术提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的水相自发荧光叶酸载体，包括金
‑
谷胱甘肽纳米复合粒子和接枝于所述金
‑
谷胱甘肽纳米复合粒子表面的叶酸基团。
[0015]本专利技术提供了上述技术方案所述水相自发荧光叶酸载体在药物转运及示踪领域中的应用。
[0016]本专利技术利用叶酸分子表面的羧基与1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺反应生成不稳定的O
‑
酰基脲；同时加入N
‑
羟基琥珀酰亚胺减少水解的发生，生成具有氨基反应活性的活泼酯；然后与Au
22
(SG)
18
纳米粒子的氨基官能团，进行脱水缩合反应，得到叶酸载体。该叶酸载体是以共价键接枝到纳米粒子表面，具有简便易得、稳定、尺寸小和生物相容性好等优点，尤其是自发荧光的特性，为药物的转运及示踪提供良好的平台。而且载体表面富含谷胱甘肽基团和叶酸基团，毒副作用相对较小，可修饰性强，具有高效药物负载能力，更有选择性地靶向到肿瘤内部，为实现载药的精准输送，癌细胞的靶向治疗提供参考。
[0017]本专利技术制备的自发荧光叶酸载体中，谷胱甘肽和叶酸基团表面含有丰富的氨基和羧基等基团，便于进行再修饰，再负载不同的功能分子，因而具有高效药物负载功能；此外，叶酸基团有利于实现纳米粒子与癌细胞的细胞膜相互作用，便于被癌细胞内吞，更有选择性地靶向到肿瘤内部，实现载药的精准输送，癌细胞的靶向治疗。
[0018]本专利技术制备的自发荧光叶酸载体具备尺寸小、生物相容性好和毒副作用小等优点，在生物体转运过程中有效降低各种不良反应：本专利技术利用Au
22
(SG)
18
纳米粒子(金
‑
谷胱甘肽纳米复合粒子)的氨基官能团与叶酸的羧基进行羧氨反应，将叶酸共价键接枝于Au
22
(SG)
18
纳米粒子上，得到的叶酸载体稳定、尺寸小，生物相容性好；而且载体表面为谷胱甘肽链接的叶酸基团，毒副作用相对较小。
[0019]本专利技术制备的叶酸载体由于含有多功能Au
22
(SG)
18
纳米粒子，具有自发荧光的特性，能够避免在治疗、放疗和化疗过程中，难于进行荧光示踪成像的难题，免去传统的靶向药物需要进行荧光标记的复杂繁琐过程，减少合成路径，降低毒性。
[0020]本专利技术制备的叶酸载体具有癌细胞主动靶向功能，这是由于叶酸与叶酸受体之间具有很强的结合力，能通过配体
‑
受体结合作用被高效介导进入肿瘤细胞，可以有效改善和提高传统抗癌药物的靶向能力，为用药少、治疗效果好提供了可能性。
[0021]本专利技术制备的叶酸载体通过叶酸和谷胱甘肽之间形成稳定的酰胺键，具备优本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种水相自发荧光叶酸载体的制备方法，包括以下步骤：将叶酸、Au
22
(SG)
18
纳米粒子溶液、N
‑
羟基琥珀酰亚胺、1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺和缓冲溶液混合，进行脱水缩合反应，得到水相自发荧光叶酸载体。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述叶酸、Au
22
(SG)
18
纳米粒子溶液中Au
22
(SG)
18
纳米粒子、N
‑
羟基琥珀酰亚胺和1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺的摩尔比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴爽，周佩，于书淳，王莉，王继萍，李仁杰，
申请(专利权)人：华北水利水电大学，
类型：发明
国别省市：