α-5β-1抑制剂制造技术

本公开尤其提供了α

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】α
‑5β
‑
1抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月10日提交的美国申请第62/946,358号的优先权，该美国申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。
[0003]关于对在联邦资助的研究和开发下作出的专利技术的权利的声明
[0004]本专利技术是在政府资助下基于美国国立卫生研究院授予的资助号F32 HL112588、K08 HL124049、R01 HL102292、U19 AI070412、U19 AI077439和U54 HL119893作出的。政府享有本专利技术的某些权利。

技术介绍

[0005]尽管哮喘的患病率很高，但目前的治疗选择非常有限。针对哮喘的有效治疗很少。α5β1整联蛋白通过小分子进行药理学调节提供了一种用于测试α5β1整联蛋白在哮喘中的作用的途径。本领域需要有效的选择性α5β1整联蛋白抑制剂。本文提供了对本领域中的这些和其他问题的解决方案。

技术实现思路

[0006]本公开提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐；包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物；以及使用这些化合物和药物组合物治疗哮喘的方法；其中式(I)的化合物是：
[0007][0008]其中取代基如本文所定义。所述化合物和组合物可用于治疗多种疾病，包括炎性疾病和癌症。
[0009]本文描述了本公开的这些和其他实施方案和方面。
具体实施方式
[0010]定义
[0011]除非另外规定，否则本文所用的技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。参见，例如,Singleton等人,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology,第2版,J.Wiley&Sons(New York,NY 1994)；Sambrook等人,Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Springs Harbor Press(Cold Springs Harbor,NY 1989).与本文所描述的方法、装置和材料类似或等效的任何方法、装置和材料均可以用于实践本公开。提供以下定义以便于理解本文中频繁使用的某些术语，且不意在限制本公开
的范围。
[0012]整联蛋白是介导相邻细胞和/或细胞外基质(ECM)上的粘附分子之间的相互作用的跨膜蛋白。整联蛋白在多种生物过程中具有多种作用，包含例如发育和伤口愈合期间的细胞迁移、细胞分化和细胞凋亡。整联蛋白通常以由α亚基(大小约120
‑
170kDa)和β亚基(大小约90
‑
100kDa)组成的异源二聚体形式存在。
[0013]术语“α5β1”和“α5β1整联蛋白”是指由α5亚基和β1亚基构成的并且根据其通常的一般含义使用的整联蛋白。“α5β1”是指具有相同或类似名称、同源物、同种型的蛋白质以及其功能片段，只要此类片段保留α5β1整联蛋白活性即可。所述术语包含保持α5β1活性(例如，与野生型α5β1相比在至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性内)的任何重组形式或天然存在形式的α5β1、α5β1前蛋白或其变体。在多个方面，α5具有对应于RefSeq(参考序列)NP_002196.3的蛋白质序列。在多个方面，α5具有对应于(经蛋白水解处理的成熟形式的RefSeq NP_002196.3)的蛋白质序列。在多个方面，α5具有对应于参考号GI：938148811的氨基酸序列。在多个方面，β1具有对应于RefSeqNP_002202.2的蛋白质序列。在多个方面，β1具有对应于参考号GI:19743813的氨基酸序列。
[0014]如本文所使用的“α5β1
‑
抑制剂)”是指当与对照化合物(例如，已知不会降低α5β1整联蛋白活性)或在α5β1
‑
抑制剂化合物不存在的情况下相比时能够降低α5β1整联蛋白的活性的组合物(例如化合物、核酸、多核苷酸、肽、蛋白质或抗体)。“α5β1
‑
抑制剂化合物”是指如下化合物(例如本文所描述的化合物)：其当与对照(例如所述化合物或具有已知活性的化合物不存在)相比，降低α5β1整联蛋白的活性。
[0015]组合物(例如化合物、核酸、多核苷酸、肽、蛋白质或抗体)的“α5β1特异性部分”“特异性的(Specific)”、“特异性地(specifically)”、“特异性(specificity)”等是指与细胞中的其他蛋白质相比，组合物以显著更大的程度区别特定分子靶标的能力(例如，对α5β1整联蛋白具有特异性的化合物与α5β1整联蛋白结合，而同一化合物显示出对例如αvβ1、α8β1、α2β1、αvβ3、αvβ5或αvβ6的其他整联蛋白显示出很少结合至几乎不结合)。“α5β1特异性化合物”是指对α5β1整联蛋白具有特异性的化合物(例如本文所述的化合物)。
[0016]化合物的术语“α5β1选择性(selective)”、“选择性的(selective)”或“选择性(selectivity)”等是指组合物(例如化合物、核酸、多核苷酸、肽、蛋白质或抗体)引起特定分子靶标中的特定动作的能力(例如，对α5β1整联蛋白具有选择性的化合物将仅抑制α5β1)。“α5β1选择性化合物”是指对α5β1整联蛋白具有选择性的化合物(例如本文所述的化合物)。
[0017]关于蛋白质
‑
抑制剂相互作用的术语“抑制(inhibition)”、“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibiting)”等意指，相对于在不存在抑制剂下蛋白质的活性或功能，负面影响(例如，降低)蛋白质的活性或功能。在多个方面，抑制意指相对于在不存在抑制剂的情况下的蛋白质的浓度或水平，负面地影响(例如降低)蛋白质的浓度或水平。在多个方面，抑制是指减少疾病或疾病的症状。在多个方面，抑制是指降低特定蛋白质靶标的活性。因此，抑制至少部分地包括：部分或完全阻断刺激，降低、预防或延迟激活，脱敏，下调信号转导或酶活性或蛋白质的量。在多个方面，抑制是指由直接相互作用(例如，抑制剂与靶蛋白质结合)造成的靶蛋白质的活性降低。在多个方面，抑制是指由间接相互作用引起的靶蛋白质的活性降低(例如，抑制剂与激活靶蛋白质的蛋白质结合，从而防止靶蛋白质激活)。
[0018]“生物样品”是指从对象获取的任何生物样品。生物样品包括血液、血浆、血清、肿瘤、组织、细胞等。在多个方面，生物样品是血液样品。在多个方面，生物样品是外周血样品。生物样品可以通过本领域中已知的方法从对象获取，并且可以通过本领域中已知的方法分析。
[0019]“对照”、“合适的对照”或“对照实验”根据其普通一般含义使用，并且是指其中如在平行实验中一样对实验的对象或试剂进行处理的实验，不同之处在于省略了实验的程序、试剂或变量。在多个方面，在评价实验效果时将对照用作比较的标准。在多个方面，对本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：m是1或2；A1是C(R4)或N；A2是C(R
10
)或N；X是键、
‑
C(R
15
)(R
16
)
‑
或
‑
N(R
15
)
‑
；L1是键、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)NH
‑
，经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的杂亚烷基、经取代的或未经取代的亚环烷基、经取代的或未经取代的杂亚环烷基、经取代的或未经取代的亚芳基或经取代的或未经取代的杂亚芳基；R1是氢、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、或
‑
[P(＝O)(OH)O
‑
]
n
‑
H，其中n是1至3的整数；R2是氢、卤素、
‑
CX
23
、
‑
CHX
22
、
‑
CH2X2、
‑
OCX
23
、
‑
OCH2X2、
‑
OCHX
22
、
‑
SO
n2
R
2A
、
‑
SO
v2
NR
2A
R
2B
、
‑
CN、
‑
C(O)R
2A
、
‑
C(O)OR
2A
、
‑
C(O)NR
2A
R
2B
、
‑
OR
2A
、
‑
ONR
2A
R
2B
、
‑
NHC(O)NR
2A
R
2B
、
‑
N(O)
m2
、
‑
NR
2A
R
2B
、
‑
NHNR
2A
R
2B
、
‑
NR
2A
SO2R
2B
、
‑
NR
2A
C(O)R
2B
、
‑
NR
2A
C(O)OR
2B
、
‑
NR
2A
OR
2B
、
‑
N3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基；R3是氢、卤素、
‑
CX
33
、
‑
CHX
32
、
‑
CH2X3、
‑
OCX
33
、
‑
OCH2X3、
‑
OCHX
32
、
‑
SO
n3
R
3A
、
‑
SO
v3
NR
3A
R
3B
、
‑
CN、
‑
C(O)R
3A
、
‑
C(O)OR
3A
、
‑
C(O)NR
3A
R
3B
、
‑
OR
3A
、
‑
ONR
3A
R
3B
、
‑
NHC(O)NR
3A
R
3B
、
‑
N(O)
m3
、
‑
NR
3A
R
3B
、
‑
NHNR
3A
R
3B
、
‑
NR
3A
SO2R
3B
、
‑
NR
3A
C(O)R
3B
、
‑
NR
3A
C(O)OR
3B
、
‑
NR
3A
OR
3B
、
‑
N3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基；R4是氢、卤素、
‑
CX
43
、
‑
CHX
42
、
‑
CH2X4、
‑
OCX
43
、
‑
OCH2X4、
‑
OCHX
42
、
‑
SO
n4
R
4A
、
‑
SO
v4
NR
4A
R
4B
、
‑
CN、
‑
C(O)R
4A
、
‑
C(O)OR
4A
、
‑
C(O)NR
4A
R
4B
、
‑
OR
4A
、
‑
ONR
4A
R
4B
、
‑
NHC(O)NR
4A
R
4B
、
‑
N(O)
m4
、
‑
NR
4A
R
4B
、
‑
NHNR
4A
R
4B
、
‑
NR
4A
SO2R
4B
、
‑
NR
4A
C(O)R
4B
、
‑
NR
4A
C(O)OR
4B
、
‑
NR
4A
OR
4B
、
‑
N3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基；R5是氢、卤素、
‑
CX
53
、
‑
CHX
52
、
‑
CH2X5、
‑
OCX
53
、
‑
OCH2X5、
‑
OCHX
52
、
‑
SO
n5
R
5A
、
‑
SO
v5
NR
5A
R
5B
、
‑
CN、
‑
C(O)R
5A
、
‑
C(O)OR
5A
、
‑
C(O)NR
5A
R
5B
、
‑
OR
5A
、
‑
ONR
5A
R
5B
、
‑
NHC(O)NR
5A
R
5B
、
‑
N(O)
m5
、
‑
NR
5A
R
5B
、
‑
NHNR
5A
R
5B
、
‑
NR
5A
SO2R
5B
、
‑
NR
5A
C(O)R
5B
、
‑
NR
5A
C(O)OR
5B
、
‑
NR
5A
OR
5B
、
‑
N3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代
的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基；R6是氢、卤素、
‑
CX
63
、
‑
CHX
62
、
‑
CH2X6、
‑
OCX
63
、
‑
OCH2X6、
‑
OCHX
62
、
‑
SO
n6
R
6A
、
‑
SO
v6
NR
6A
R
6B
、
‑
CN、
‑
C(O)R
6A
、
‑
C(O)OR
6A
、
‑
C(O)NR
6A
R
6B
、
‑
OR
6A
、
‑
ONR
6A
R
6B
、
‑
NHC(O)NR
6A
R
6B
、
‑
N(O)
m6
、
‑
NR
6A
R
6B
、
‑
NHNR
6A
R
6B
、
‑
NR
6A
SO2R
6B
、
‑
NR
6A
C(O)R
6B
、
‑
NR
6A
C(O)OR
6B
、
‑
NR
6A
OR
6B
、
‑
N3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基；R7是氢、卤素、
‑
CX
73
、
‑
CHX
72
、
‑
CH2X7、
‑
OCX
73
、
‑
OCH2X7、
‑
OCHX
72
、
‑
SO
n7
R
7A
、
‑
SO
v7
NR
7A
R
7B
、
‑
CN、
‑
C(O)R
7A
、
‑
C(O)OR
7A
、
‑
C(O)NR
7A
R
7B
、
‑
OR
7A
、
‑
ONR
7A
R
7B
、
‑
NHC(O)NR
7A
R
7B
、
‑
N(O)
m7
、
‑
NR
7A
R
7B
、
‑
NHNR
7A
R
7B
、
‑
NR
7A
SO2R
7B
、
‑
NR
7A
C(O)R
7B
、
‑
NR
7A
C(O)OR
7B
、
‑
NR
7A
OR
7B
、
‑
N3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基；R7和R
15
任选地连接以形成经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基；R8是氢、卤素、
‑
CX
83
、
‑
CHX
82
、
‑
CH2X8、
‑
OCX
83
、
‑
OCH2X8、
‑
OCHX
82
、
‑
SO
n8
R
8A
、
‑
SO
v8
NR
8A
R
8B
、
‑
CN、
‑
C(O)R
8A
、
‑
C(O)OR
8A
、
‑
C(O)NR
8A
R
8B
、
‑
OR
8A
、
‑
ONR
8A
R
8B
、
‑
NHC(O)NR
8A
R
8B
、
‑
N(O)
m8
、
‑
NR
8A
R
8B
、
‑
NHNR
8A
R
8B
、
‑
NR
8A
SO2R
8B
、
‑
NR
8A
C(O)R
8B
、
‑
NR
8A
C(O)OR
8B
、
‑
NR
8A
OR
8B
、
‑
N3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基；R9是氢、卤素、
‑
CX
93
、
‑
CHX
92
、
‑
CH2X9、
‑
OCX
93
、
‑
OCH2X9、
‑
OCHX
92
、
‑
SO
n9
R
9A
、
‑
SO
v9
NR
9A
R
9B
、
‑
CN、
‑
C(O)R
9A
、
‑
C(O)OR
9A
、
‑
C(O)NR
9A
R
9B
、
‑
OR
9A
、
‑
ONR
9A
R
9B
、
‑
NHC(O)NR
9A
R
9B
、
‑
N(O)
m9
、
‑
NR
9A
R
9B
、
‑
NHNR
9A
R
9B
、
‑
NR
9A
SO2R
9B
、
‑
NR
9A
C(O)R
9B
、
‑
NR
9A
C(O)OR
9B
、
‑
NR
9A
OR
9B
、
‑
N3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基；R9和R
11
任选地连接以形成经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基；R
10
是氢、卤素、
‑
CX
103
、
‑
CHX
102
、
‑
CH2X
10
、
‑
OCX
103
、
‑
OCH2X
10
、
‑
OCHX
102
、
‑
SO
n10
R
10A
、
‑
SO
v10
NR
10A
R
10B
、
‑
CN、
‑
C(O)R
10A
、
‑
C(O)OR
10A
、
‑
C(O)NR
10A
R
10B
、
‑
OR
10A
、
‑
ONR
10A
R
10B
、
‑
NHC(O)NR
10A
R
10B
、
‑
N(O)
m10
、
‑
NR
10A
R
10B
、
‑
NHNR
10A
R
10B
、
‑
NR
10A
SO2R
10B
、
‑
NR
10A
C(O)R
10B
、
‑
NR
10A
C(O)OR
10B
、
‑
NR
10A
OR
10B
、
‑
N3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基；R
11
是氢、卤素、
‑
CX
113
、
‑
CHX
112
、
‑
CH2X
11
、
‑
OCX
113
、
‑
OCH2X
11
、
‑
OCHX
112
、
‑
SO
n11
R
11A
、
‑
SO
v11
NR
11A
R
11B
、
‑
CN、
‑
C(O)R
11A
、
‑
C(O)OR
11A
、
‑
C(O)NR
11A
R
11B
、
‑
OR
11A
、
‑
ONR
11A
R
11B
、
‑
NHC(O)NR
11A
R
11B
、
‑
N(O)
m11
、
‑
NR
11A
R
11B
、
‑
NHNR
11A
R
11B
、
‑
NR
11A
SO2R
11B
、
‑
NR
11A
C(O)R
11B
、
‑
NR
11A
C(O)OR
11B
、
‑
NR
11A
OR
11B
、
‑
N3、经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基；R
12
是氢、卤素、
‑
CX
123
、
‑
CHX
122
、
‑
CH2X
12
、
‑
OCX
123
、
‑
OCH2X
12
、
‑
OCHX
122
、
‑
SO
n12
R
12A
、<...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：上海睿智化学研究有限公司，
类型：发明
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